戊基戊酸乙酯的合成路线及作用（钴催化杂芳基新戊酸锌与吡啶硫酯衍生物的酰化反应）

羰基是有机化学中的重要官能团，而利用有机金属试剂进行酰化反应是构建酮的普遍方法。不过这些反应也存在缺点，包括反应的化学选择性中等以及需要昂贵的催化剂。酰氯是最常见的酰化试剂，然而它们的制备条件较苛刻，这造成了官能团容忍性的降低。1998年，Fukuyama等人开创性地发现硫酯可以在钯催化剂的存在下很容易与有机锌卤化物发生反应（Tetrahedron Lett., 1998, 39, 3189），这使得硫酯成为一种相当有价值的酰化试剂；而更多化学家开发了过渡金属催化的硫酯酰化试剂与有机锌试剂的反应，使得硫酯的应用范围进一步拓宽。

由于有机新戊酸锌（RZnOPiv）具有良好的水气稳定性，与各种过渡金属催化转化具有良好的相容性，慕尼黑大学的Paul Knochel教授课题组利用RZnOPiv进行了一系列研究，表明其是一类颇具吸引力的有机金属试剂，尤其是在钴催化的反应中具有相当优势。近期，他们又在Chemical Science 上报道了一种新的钴催化多种饱和及不饱和硫酯R¹C(O)SPy（1）与芳基和杂芳基新戊酸锌R²ZnOPiv（2）的酰化反应，大范围地得到了多功能酮3。尽管硫酯类化合物可以从相应的酰氯和硫醇较容易地获得，但本文所用S-吡啶基硫酯1却是用Mukaiyama方法（图1）由相应的羧酸4在极温和的中性条件下制备而得。

图1. 吡啶硫酯的制备及其在酮合成中的应用。图片来源：Chem. Sci.

作者首先筛选了硫酯与芳基新戊酸锌的反应条件。在初步实验中，S-（吡啶-2-基）-环己烷甲酸硫酯（1a）在不同条件下与4-甲氧基苯基新戊酸锌（2a）反应（图2），在没有催化剂的情况下，酮3a的收率仅为9%。虽然钯和镍是众所周知的Fukuyama酰化的金属催化剂，但作者期望使用更廉价和储量更丰富的催化剂。结果表明，MnCl₂、CrCl₂、FeCl₂或CuCl₂都并不能令人满意（entry 2-5），而CoCl₂则是一种良好的催化剂（entry 6）。此外，不同配体的加入可进一步提高催化剂的催化效率。经过短时间筛选，他们发现4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶（dtbbpy）的引入能以88%的分离产率得到酮3a，效果最好（entry 11）。作者使用纯度为99.99%的CoCl₂，3a的收率达到86%。

图2. 反应条件优化。图片来源：Chem. Sci.

在S-吡啶基棕榈酸硫酯1b的制备中，棕榈酸（4b）在乙腈（0.3 M）中与2,2'-联吡啶二硫化物（1.1 eq.）和PPh₃（1.5 eq.）回流3 h，用层析法进行快速纯化，收率达98%。有机新戊酸锌2b与硫酯1b在10% CoCl₂和10% dtbbpy存在下在THF（25 °C，4h）中反应，酮3b的收率为90%（图3，entry 1）。基于这一实验，作者使用了多种衍生自烷基羧酸的吡啶基硫酯与有机新戊酸锌反应，制备了多种酮类化合物。其中，棕榈酸S-吡啶硫酯（1b）与杂环吲哚新戊酸锌（2c）进行酰化，收率达74%。此外，由环丁烷甲酸（4c）和环己烷甲酸（4a）衍生的二级硫酯与有机新戊酸锌进行酰化，也可以60-95%的产率得到相应的酮类化合物（3d-3g）。分别由1-金刚烷甲酸（4d）和调脂药物吉非贝齐（4e）衍生的三级硫酯1d和1e与各种官能团化芳基新戊酸锌反应平稳，酰化产物（3h-3k）产率为61-81%（图3）。

图3. 烷基羧酸硫酯底物的扩展。图片来源：Chem. Sci.

此外，酰化反应还可以扩展到芳基和杂芳基硫酯（图4）。（4-（乙氧基羰基）苯基）新戊酸锌（2k）与S-吡啶基苯甲酸硫酯1f很容易发生酰化，以71％的收率得到苯酮3l。2-苯并噻吩基新戊酸锌（2l）也可以与1f发生钴催化酰化反应，以68%产率制得酮3m。多种取代芳基硫酯和二茂铁基衍生物都能与功能化（杂）芳基新戊酸锌成功地反应，得到了芳基酮3n-3r，产率为81-96%。另外，以喹啉硫酯1j和4-三氟甲氧基苯基新戊酸锌（2o）进行酰化，以68%的产率得到酮3s。

图4. 芳基和杂芳基S-吡啶硫酯底物的扩展。图片来源：Chem. Sci.

α-手性酮在有机合成中广泛存在，其合成方法引起了化学家们极大的兴趣。作者于是测试了这种钴催化的酰化反应在合成α-手性酮中的应用。他们在0 °C条件下使用α-手性S-吡啶基硫酯合成了几种高立体控制的手性酮（图5）。由N-Boc保护（S）-脯氨酸衍生的S-吡啶基硫酯1k与芳基锌试剂2a和2b反应，分别以72%和82%的产率得到相应的α-手性酮，ee>99%。此外，从对映纯（S）-布洛芬衍生的硫酯1l与官能团化芳基新戊酸锌2p和2n反应顺利，产率71-89％，并具有94-97％的ee。此外，使用光学纯的S-（吡啶-2-基）-（S）-2-甲基丁酸酯，与含有酰胺基或二甲基氨基官能团的芳基新戊酸锌2q和2r进行酰化，分别以69%和84％产率和95-98％ee 值得到α-手性酮3x和3y。

图5. α-手性酮的合成。图片来源：Chem. Sci.

为了深入了解反应机理，作者进行了自由基捕获实验。在S-吡啶基硫酯1a和烷基新戊酸锌2a的标准反应条件下，加入了各种当量的自由基捕获剂TEMPO。当加入10％的捕获剂时，可观察到酰化产物3a的产率降低了19％。当使用1.5当量的TEMPO，几乎完全抑制了产物形成。这表明该酰化反应中可能有自由基中间体的参与。

为了证明该反应在合成中的应用潜力，作者合成了降血脂药物非诺贝特（3z）（图6）。4-碘苯酚（6）与2-溴-2-甲基-丙酸异丙酯（7）发生烷基化反应，以70％的收率得到了相应的碘代芳基醚8。用Mg、LiCl和Zn(OPiv)₂处理8，以72％的收率得到芳基新戊酸锌2s。采用本文发展的钴催化酰化方法，2s和S-吡啶基硫酯1g反应，以65％的收率获得了非诺贝特（3z）。

图6. 非诺贝特的合成。图片来源：Chem. Sci.

总结

慕尼黑大学的Paul Knochel教授课题组报道了一级、二级和三级烷基、苄基和（杂）芳基S-吡啶基硫酯作为温和的酰化试剂与各种官能团化（杂）芳基新戊酸锌的的钴催化的酰化反应。这些硫酯来源广泛，易于制备，从而使得该酰化反应条件温和，官能团兼容性良好，可制备各种酮，包括高立体选择性地制备α-手性酮。这一方向在有机合成和药物改造中具有重要应用价值。