人工合成细胞因子治疗（重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子雾化吸入治疗自身免疫性肺泡蛋白沉积症的专家共识）

作者：肺泡蛋白沉积症共识专家组 中国罕见病联盟呼吸病学分会 中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组

通信作者：徐凯峰，中国医学科学院北京协和医院呼吸与危重症医学科 疑难重症及罕见病国家重点实验室

引用本文: 肺泡蛋白沉积症共识专家组, 中国罕见病联盟呼吸病学分会, 中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组. 重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子雾化吸入治疗自身免疫性肺泡蛋白沉积症的专家共识（2022年版） [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2022, 45(9) : 865-871. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20220406-00286.

摘要

自身免疫性肺泡蛋白沉积症（autoimmune pulmonary alveolar proteinosis，aPAP）与机体内产生抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）抗体有关，是肺泡蛋白沉积症最常见的类型，约占90%。重组人GM-CSF雾化吸入可有效治疗aPAP，但尚未获得我国批准，属于超适应证和超给药途径给药。肺泡蛋白沉积症共识专家组采用推荐分级的评估、制定和评价（grading of recommendation assessment，development and evaluation，GRADE）方法系统评估国内外专家应用GM-CSF雾化吸入治疗aPAP的经验，内容包括GM-CSF雾化吸入治疗aPAP的适用人群、GM-CSF雾化吸入治疗的给药方案、妊娠和哺乳期患者用药、药物不良反应和使用GM-CSF雾化吸入治疗的注意事项，并给出循证推荐建议。本专家共识有助于规范我国GM-CSF雾化吸入药治疗的临床应用，促进aPAP相关基础与临床研究。

肺泡蛋白沉积症（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）是一种以肺泡表面活性物质在肺泡巨噬细胞和肺泡腔内异常沉积导致呼吸困难为主要特征的弥漫性肺疾病。PAP与肺表面活性物质的产生或清除异常相关，约90%为自身免疫性PAP（autoimmune PAP，aPAP）^{［1, 2］}。aPAP患者血液中的抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）抗体，阻断了GM-CSF的信号传导，导致肺泡巨噬细胞对表面活性物质的清除功能障碍。2018年，PAP被列入我国第一批罕见病目录^［1］。据估计，aPAP患病率约为每100万人中7~10人^［2］。

近年来，对PAP发病机制的研究进展带来了PAP诊疗技术的提高。其中，aPAP的诊断以及重组人GM-CSF（以下简称为“GM-CSF”）雾化吸入治疗尤为瞩目^{［2, 3, 4］}。然而，GM-CSF雾化吸入治疗目前属于超适应证和超给药途径给药，缺乏规范化的推荐意见。有鉴于此，肺泡蛋白沉积症共识专家组在充分收集意见、多次线下和线上会议讨论和定稿会的基础上，形成了“重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子治疗自身免疫性肺泡蛋白沉积症专家共识（2022年版）”（以下简称“共识”）。共识使用推荐分级的评估、制定和评价（grading of recommendation assessment，development and evaluation，GRADE）方法对证据评价和推荐意见进行分级（见附录）^［5］。共识在国际实践指南注册与透明化平台注册（http：//www.guidelines-registry.org，注册编号：IPGRP-2022CN152）。希望通过本共识对临床应用GM-CSF雾化吸入治疗提供规范化的循证推荐意见，促进aPAP相关研究，提高我国诊断和治疗aPAP的水平。

一、aPAP概述

根据发病机制的不同，PAP分为以下四种类型^［6］：（1）aPAP，与抗GM-CSF抗体有关，是PAP的主要类型，约占90%；（2）继发性PAP，与多种疾病导致的肺泡巨噬细胞的数量或功能异常有关。常见继发因素包括硅粉尘和铟粉尘等吸入暴露、血液系统疾病（骨髓增生异常综合征、慢性粒细胞性白血病、淋巴瘤及再生障碍性贫血等）、免疫缺陷或慢性炎症性疾病（重度联合免疫缺陷症、单克隆免疫球蛋白病及选择性免疫球蛋白A缺陷等）和感染性疾病（巨细胞病毒、结核分枝杆菌、奴卡菌及耶氏肺孢子菌肺炎等）等；（3）遗传性或先天性PAP，因CSF2RA， CSF2RB基因突变导致GM-CSF受体α链或β链功能异常；或因为SFTPB， SFTPC， ABCA3， NKX2.1基因突变导致表面活性物质B或C的产生或功能异常；（4）未分类PAP，抗GM-CSF阴性的PAP，且不能归于继发、遗传或先天性PAP。

aPAP的诊断年龄主要在30~50岁，男性多于女性。起病隐匿，常见的症状为胸闷和呼吸困难，以及咳嗽、咳痰和乏力等症状。胸部高分辨率CT（HRCT）的典型表现为双肺弥漫磨玻璃影叠加小叶间隔增厚，病变与正常肺组织分界清楚，表现为“铺路石（crazy-paving）征”和“地图征”；较少出现肺纤维化和牵引性支气管扩张^［7］。

aPAP患者的血清抗GM-CSF抗体升高，但与病情严重度无关联。其他实验室指标，如，血清乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、细胞角蛋白19片段（Cyfra21-1）升高及黏蛋白KL-6等升高，且与疾病严重度有一定相关性^{［8, 9, 10］}。

肺功能检查常出现限制性通气功能障碍和弥散障碍。肺一氧化碳弥散功能和肺泡动脉氧分压差与疾病严重度相关^［11］。

aPAP的确诊需要符合以下标准：（1）符合PAP的临床和影像学特征。HRCT的典型表现为双肺弥漫磨玻璃影叠加小叶间隔增厚，表现为“铺路石（crazy paving）征”和片状分布的“地图征”（图1，2）。（2）符合PAP的病理学诊断标准。通过肺泡灌洗液检查或者经支气管镜肺活检检查。肺泡灌洗液外观出现不同程度的浑浊，静置或离心后可见明显沉淀物，病理主要是均质嗜伊红性细颗粒状脂蛋白性物质，淀粉酶消化后过碘酸雪夫（D-PAS）染色阳性，黏卡红染色阴性。肺活检病理学检查（图3）可见肺泡腔充满D-PAS阳性颗粒沉积物、大的泡沫状肺泡巨噬细胞和胆固醇晶体（裂隙）。（3）血清抗GM-CSF抗体增高。

血清抗GM-CSF抗体的测试方法和流程尚未标准化，不同中心的正常值标准尚未统一^{［8，12, 13, 14］}。目前在国内暂无商业化诊断试剂盒。未来需要在国内建立标准化的血清抗GM-CSF抗体测试方法。

在没有条件进行抗GM-CSF抗体检测的情况下，在与继发性、遗传性或先天性PAP鉴别诊断的基础上，后续治疗可以按照临床诊断aPAP进行。

“疾病严重程度分级”（disease severity scale，DSS）评分可用来作为疾病严重度的分级标准：1分：静息不吸氧状态下（下同）动脉血氧分压（PaO₂）≥ 70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）且无临床症状；2分：PaO₂≥ 70 mmHg但出现临床症状；3分：60 ≤ PaO₂<70 mmHg；4分：50 ≤ PaO₂<60 mmHg；5分：PaO₂<50 mmHg^［15］。我国学者提出的“PAP的疾病严重度和预后评分标准”包括以下指标：吸烟状况、症状、氧分压、高分辨率CT评分和肺弥散功能^［16］。这一评分体系与患者的预后有一定的相关性，有待进一步研究。

aPAP治疗目标是通过清除沉积在肺泡腔内的蛋白样物质缓解呼吸困难等症状。治疗方法主要采用大容量全肺灌洗治疗（whole lung lavage，WLL，图4）。关于WLL治疗的适应证、技术要求、灌洗量和治疗间隔等，尚无标准方案可以推荐。WLL治疗总体上安全，可能出现的并发症包括：双腔气管插管移位、液气胸、肺水肿、肺部感染、脓毒症、低氧和呼吸窘迫综合征等^［2，11］。WLL治疗有效率约70%~80%，部分患者因复发需要反复灌洗。因此寻找更为安全有效的治疗手段是aPAP治疗的热点问题。

针对抗GM-CSF自身抗体，雾化吸入或皮下注射GM-CSF目前被证实有效^［2］。本共识评估GM-CSF雾化吸入治疗aPAP的临床应用。

二、重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）治疗aPAP的临床研究证据

肺泡巨噬细胞的分化，免疫功能以及表面活性物质的清除需要GM-CSF的参与^［17］，GM-CSF的功能异常导致肺泡巨噬细胞的黏附、病原体的识别、吞噬功能、过氧化物的产生、病原微生物的杀灭以及细胞因子的产生都出现障碍。1999年，抗GM-CSF抗体被发现是特发性PAP的重要发病机制，此后特发性PAP被命名为aPAP^{［18, 19］}。GM-CSF治疗PAP的历史始于1996年，Seymour等^［20］报道了首例皮下注射GM-CSF治疗PAP有效的病例。2004年Arai等^［21］报道吸入GM-CSF治疗PAP同样有效。2012年Khan等总结了2011年之前发表的5篇GM-CSF治疗PAP的临床研究^［22］。结果发现，吸入GM-CSF治疗aPAP的有效率为 76.5%（95%CI：34.5%~95.3%），皮下注射给药治疗的有效率为 48.4%（95%CI：33.8%~63.3%）；吸入和皮下给药的复发率分别为15.2%（95%CI：1.4 %~68.8%）和43.9 %（95%CI：11.8%~82.1%）。安全性方面，吸入给药的不良反应发生率略低于皮下给药，皮下给药出现注射部位的红斑比较常见。目前aPAP的GM-CSF治疗主要采用雾化吸入治疗方法。但皮下注射GM-CSF治疗也是有效的^{［23, 24］}。本共识针对的是GM-CSF的雾化吸入治疗。

2019年，第1个随机双盲安慰剂对照的临床研究证实了吸入GM-CSF对aPAP有效性^［4］。64例aPAP患者随机接受GM-CSF吸入治疗（125 μg，2次/d，连续用药7 d，停药7 d，循环至24周）。入选的受试者PaO₂≥ 50 mmHg且<70 mmHg；或者PaO₂70~75 mmHg同时伴有症状。研究结果显示，患者P_（A-a）O₂有显著改善，研究结束时，治疗组P_（A-a）O₂较基线降低（4.50±9.03）mmHg，对照组变化差异无统计学意义［增加（0.17±10.50）mmHg］。呼吸困难程度和胸部CT显示的肺病变密度均有改善。肺功能指标用力肺活量和肺一氧化碳弥散量无改善，6 min步行距离无改善。2020年，另一项随机双盲安慰剂对照的临床研究进一步证实了吸入GM-CSF对aPAP的有效性^［3］。该研究的入选标准为PaO₂<75 mmHg，P_（A-a）O₂≥ 25 mmHg，6 min步行试验时氧饱和度下降超过4%，症状无改善或进展。138例受试者参加了该研究，研究分为3组，连续治疗组、间歇治疗组（治疗1周间隔1周）和安慰剂组。治疗剂量为300 μg，每天1次吸入治疗，观察24周。结果显示，连续治疗组P_（A-a）O₂较安慰剂组明显改善。肺一氧化碳弥散量、6 min步行距离和健康相关生命质量（圣乔治生命质量问卷，SGRQ）也有显著改善。治疗后胸部CT显示的肺部病灶减轻，全肺灌洗治疗的需求降低。同时该研究还发现，连续给药方案的治疗效果优于间歇给药方案。

Tian等^［25］在一项开放性对照研究中，观察了GM-CSF吸入对于轻中度aPAP患者的有效性。入选人群是DSS 1~3级的患者（PaO₂≥ 60 mmHg）。该研究的基线PaO₂高达（77.51±8.53）mmHg。治疗方法采用150 μg，2次/d的间歇治疗方案（治疗1周间隔1周）3个月，然后150 μg，1次/d隔周治疗3个月。治疗6个月后，随访18个月。结果显示，该研究纳入的轻中度aPAP患者，GM-CSF吸入治疗对P_（A-a）O₂无进一步改善，SGRQ总分有改善。在延长期观察中，治疗组SGRQ和肺弥散功能等指标优于对照组。提示对于轻中度aPAP患者吸入GM-CSF获益有限，有待进一步研究。

GM-CSF雾化吸入用于全肺灌洗术后的序贯治疗见于病例报道^［26］，相关主要临床研究数据总结见表1^{［27, 28, 29, 30, 31, 32］}。

三、GM-CSF雾化吸入治疗aPAP的推荐意见

1.GM-CSF雾化吸入治疗aPAP的适用人群：需要根据患者的疾病严重程度、就诊所在的医院条件、治疗方法的可及性和经济情况，临床医生与患者充分沟通后，达成共同接受的治疗方案。

基于不同严重度的aPAP患者，GM-CSF雾化吸入治疗的推荐意见如下：DSS 1分（PaO₂≥70 mmHg，无症状），不推荐GM-CSF雾化吸入治疗（1B）。DSS 2分（PaO₂≥70 mmHg，有症状），建议观察3~6个月后评估，如病情无缓解或有进展，可考虑吸入GM-CSF雾化吸入治疗（2B）。DSS 3分（PaO₂≥60 mmHg，<70 mmHg），推荐GM-CSF雾化吸入治疗（1A）。DSS 4分（PaO₂≥50 mmHg，<60 mmHg），推荐GM-CSF雾化吸入治疗或WLL治疗（1A）。DSS 5分（PaO₂<50 mmHg），不推荐首选GM-CSF雾化吸入治疗，推荐WLL治疗（1D）。

对于存在全身麻醉或是全肺灌洗禁忌的患者；或者患者所在地区没有全肺灌洗的条件；或者全肺灌洗术后评估疗效不佳，建议尝试使用GM-CSF雾化吸入治疗（2C）。

GM-CSF雾化吸入治疗的禁忌证：对GM-CSF或该制剂中任何其他成分有过敏史的患者。

2. GM-CSF雾化吸入治疗的给药方案：推荐剂量为300 μg/d，1次/d或分为2次雾化吸入（1A）。因连续治疗的效果优于隔周治疗，建议选择连续给药的治疗方法（2A）。

剂量调整：目前对于最佳剂量和剂量调整方案的研究数据有限，不建议在初始治疗时使用更高剂量的GM-CSF雾化吸入。在临床研究中报告的最大剂量为500 μg，2次/d^［28］。在病情稳定后建议减小剂量或隔周间歇治疗（2B）。

疗程：建议初始疗程为6个月。长期治疗的研究数据有待进一步积累。后续是否继续治疗以及治疗方案调整按照患者的疗效评估及不良反应等因素决定（2A）。

疗效评估：建议治疗3个月和6个月各评估1次，评估患者的呼吸困难等症状变化，并选择使用以下方法评估疾病严重度的变化：血化验（LDH、CEA、Cyfra21-1等）、血氧（脉搏血氧饱和度、动脉血氧分压、P_（A-a）O₂）、肺功能（用力肺活量、D_LCO等）、6 min步行试验、圣乔治生活质量问卷和胸部高分辨CT等（2A）。

3. 妊娠或哺乳期患者不推荐在妊娠或哺乳期使用GM-CSF雾化吸入治疗（1D）。

美国食品药品监督管理局（food and drug administration，FDA）评估GM-CSF 静脉或皮下注射给药的妊娠用药风险尚不能排除，仅在孕妇病情需要且潜在获益超过风险的情况下谨慎使用，哺乳期妇女在治疗期间和最后1次给药后至少2周内避免母乳喂养。关于妊娠期或哺乳期采用GM-CSF雾化吸入的安全性缺乏研究。

4. 药物不良反应：临床研究显示，雾化吸入GM-CSF的不良反应轻微。有报道的不良反应包括：咳嗽^［33］、关节、肌肉及骨骼疼痛^［31］等。GM-CSF连续给药组的患者出现较高的胸痛症状发生率^［3］。实验室检查未发现患者的外周血白细胞计数产生明显影响^{［28，32］}。血液丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶可能会轻度增高^［25］。GM-CSF治疗后血液中抗GM-CSF抗体可能会增高^［4］。

5. 使用GM-CSF雾化吸入治疗的注意事项：首先需要注意GM-CSF请勿与粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）混淆，选用药物时务必要注意区分这两种不同药品。

GM-CSF雾化吸入用于aPAP的治疗尚未得到中国国家药品监督管理局的批准，也没有在其他国家或地区获得药监部门的批准。目前我国批准了GM-CSF用于预防和治疗肿瘤放疗或化疗后引起的白细胞减少症、治疗骨髓造血机能障碍、预防和治疗白细胞减少导致的感染并发症等适应证。GM-CSF雾化吸入治疗aPAP为超适应证和超给药途径用药。因此，在使用GM-CSF雾化吸入治疗aPAP使用时，需要遵循我国超药品说明书治疗的监管要求。用药前，需告知GM-CSF雾化吸入治疗aPAP属于超适应证和超给药途径用药的现状，和患者充分沟通治疗可能的获益和风险，并在获得患者知情同意的情况下使用。用药期间，密切关注雾化吸入GM-CSF的不良反应。

GM-CSF尚无适用于雾化吸入治疗的剂型，现有的剂型批准给药途径为皮下注射或静脉注射。GM-CSF制剂需要2~8 ℃避光保存和运输。雾化吸入治疗前建议先用规定量无菌注射用水溶解药品，然后与2 ml生理盐水混匀置于雾化杯中，注意避免与任何其他药品混合以免发生药效变化。患者通过含有阀门的吸嘴吸入GM-CSF雾化液，通常雾化时间是10~15 min。建议首次GM-CSF雾化吸入在医院进行，以观察雾化吸入后有无即刻不良反应。既往有气道高反应性的患者需要注意观察雾化吸入治疗后是否出现呼吸困难和咳嗽症状加重或肺功能下降，以便及时处理和调整治疗。在患者掌握雾化吸入的技巧和装置使用技术后，随后的雾化吸入治疗可居家完成^［34］。

雾化给药装置包括喷射雾化器、超声雾化器及振动筛孔雾化器，临床最常用的是喷射雾化器^［35］。GM-CSF雾化吸入的临床研究主要采用了喷射雾化器装置^［4，25］。推荐在家庭使用时选择电动压缩式喷射雾化器。因担心可能造成加温后药物变性^{［35, 36］}，不推荐使用超声雾化器。

6. 展望：长期以来，aPAP并无有效的药物治疗方法。GM-CSF雾化吸入治疗aPAP有效性的确认，使aPAP有了第一个有效的药物治疗方法。然而，未解决的问题还有很多，GM-CSF雾化吸入属于超适应证和超给药途径用药，需要在药物研发方面做更多的工作，包括重组药物的类型（大肠杆菌来源或酵母来源）、气道吸入制剂、气道吸入的安全性、雾化装置选择、初始给药剂量、用药的频次、剂量调整方法、治疗疗程、和长期治疗的安全性等，以及是否需要设置初始和维持治疗两个治疗阶段？另外，WLL治疗前或治疗后联合使用GM-CSF雾化吸入的治疗方案也有待进一步的研究。

本共识总结了当前对GM-CSF雾化吸入治疗aPAP的认识。期待未来对GM-CSF的雾化吸入治疗有更多的研究和有更全面的认识。

肺泡蛋白沉积症共识专家组组长：徐凯峰

执笔人（以汉语拼音为序）：刘杰、任雁宏、田欣伦、谢敏、肖永龙、徐凯峰、杨燕丽、阳云平、张波

专家组成员（以汉语拼音为序）：

白久武（同济大学附属上海市肺科医院）；蔡后荣（南京大学医学院附属鼓楼医院）；蔡绍曦（南方医科大学南方医院）；陈愉生（福建省立医院）；代华平（中日友好医院）；冯俊涛（中南大学湘雅医院）；高占成（北京大学人民医院）；郭文亮（广州医科大学附属第一医院）；何萍（四川省成都市第三人民医院）；胡晓文［中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）］；蒋捍东（上海交通大学医学院附属仁济医院）；蒋力学（哈尔滨市第一医院）；金洪（四川大学华西医院）；金美玲（复旦大学附属中山医院）；刘杰（广州医科大学附属第一医院）；刘雅萍（中国医学科学院北京协和医学院）；欧阳若芸（中南大学湘雅二医院）；任思颖（中南大学湘雅二医院）；任雁宏（中日友好医院）；孙雯娟（中国医学科学院北京协和医院）；田欣伦（中国医学科学院北京协和医院）；肖永龙（南京大学医学院附属鼓楼医院）；谢敏（华中科技大学同济医学院附属同济医院）；徐金富（同济大学附属上海市肺科医院）；徐凯峰（中国医学科学院北京协和医院）；徐兴祥（江苏省苏北人民医院）；徐作军（中国医学科学院北京协和医院）；杨燕丽（中国医学科学院北京协和医院）；阳云平（四川天府新区人民医院）；叶伶（复旦大学附属中山医院）；应可净（浙江大学医学院附属邵逸夫医院）；张波（中国医学科学院北京协和医院）；张伟宏（中国医学科学院北京协和医院）；赵顺英（首都医科大学附属北京儿童医院）

参考文献（略）

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