肿瘤标志物展望（5个重要癌肿生物标志物的应用及检测）

美国时间11月12日（上周五），2021 NCCN 实体瘤生物标志物会议在线上召开，我来为大家科普一下关于肿瘤标志物展望?以下内容希望对你有帮助!

肿瘤标志物展望

美国时间11月12日（上周五），2021 NCCN 实体瘤生物标志物会议在线上召开。

本次会议通过各种临床案例，来重点讨论在治疗实体瘤患者中需要检测的生物标志物、如何选择适当的检测方法、以及如何解读检测结果。一嘉医课（J-Academy）肿瘤专栏，请到基因检测专业学者，实时参会，并结合个人专业背景及工作经历，对会议信息进行整理和提炼。

本期，我们将和大家分享以下癌种的临床诊疗中，生物标志物的应用及检测：

1. 转移性非小细胞肺癌

2. 转移性乳腺癌

3. 卵巢癌

4. 结直肠癌

5. 黑色素瘤

1. 转移性非小细胞肺癌

案例：63岁女性，常年吸烟，被诊断为转移性肺腺癌，PD-L1表达量高。

检测结果：组织活检因组织样本肿瘤细胞量不足未能成功检测；液体活检显示EGFR基因19号外显子缺失。

治疗方案：Osimertinib

检测方案总结：在采取一线治疗前，首先进行组织活检，若不成功，应进行液体活检。

案例讲解注释：

肺腺癌的肿瘤可能存在多个来自不同基因的生物标志物。有些生物标志物如果同时出现，可能会导致针对生物标志物A的靶向药物因为生物标志物B的出现而无法再使用。因此需要采用综合基因组分析（comprehensive genomic profiling，简称CGP）对患者的肿瘤进行全面检测。

同时，尽管在诊断时患者的PD-L1表达量高，但不能马上进行免疫药物治疗，必须首先确定EGFR和ALK基因的突变状况。如果EGFR或者ALK阳性，患者则无法从免疫药物获益，需要转而采用EGFR或者ALK的靶向药物；如果EGFR或者ALK阴性，才可以考虑免疫药物（EGFR和ALK在这里被称作pertinent negatives，即相关阴性）。

RNA检测在肺癌检测中的重要性：过往案例研究显示，16% (16/232) DNA检测阴性的患者成功通过RNA检测发现驱动突变。同时，DNA检测对MET 14号基因跳跃突变的敏感性较低。

转移性肺癌中有针对性治疗方案的生物标志物列表：

***表示已有药物在针对该生物标志物在肺癌中的使用尚在临床研究中

• ALK融合突变

• BRAF V600E突变

• EGFR 基因突变（例如：19号外显子缺失突变、L858R突变）

• EGFR 20号外显子插入突变

• KRAS G12C突变

• MET 14号外显子跳跃突变

• MET扩增突变***

• NTRK融合突变

• RET融合突变

• ROS1融合突变

• 肿瘤突变负荷 (TMB)

• 非基因检测生物标志物：PD-L1高表达、ERBB2 (HER2) 高表达***

2. 转移性乳腺癌

案例：50岁女性。初诊断为左乳侵润性导管癌，ER阳性、PR阳性、HER2阴性。手术之后接受了辅助化疗、辅助放疗和辅助内分泌治疗，复发后又采取了靶向药物治疗。22个月之后癌症转移到左侧颈椎和右侧腋窝。

检测结果：液体活检显示无PIK3CA突变。患者在进行了10个月化疗后再次复发，通过重新采样进行组织活检，发现了PIK3CA H1047R突变。

治疗方案：Alpelisib和Fulvestrant

检测方案总结：首先进行液体活检，若阴性，应重新采样进行组织活检。

案例讲解注释：过往案例研究显示，35% (72/188) 液体活检PIK3CA阴性的患者通过组织检测成功发现PIK3CA突变。所以尽管液体活检在肿瘤复发后具有检测便利性，但结果阴性时，还需再次通过组织活检确定。

转移性乳腺癌中有针对性治疗方案或者具备临床指导意义的生物标志物列表：

• BRCA1 and BRCA2基因突变（包括胚系突变和体细胞突变，详情见下文卵巢癌部分）

• PIK3CA（HR阳性/HER2阴性患者）

• NTRK融合突变

• 肿瘤突变负荷 (TMB)

• 微卫星不稳定 (MSI)

• 非基因检测生物标志物：PD-L1（三阴性）、DNA错配修复缺陷 (DNA mismatch repair，简称dMMR)

3. 卵巢癌

案例：女性，初诊断时在右前臂发现黑色素瘤，遂手术切除。后续病理检测中发现细胞呈现转移性低分化，与生殖系统癌症一致，进行了手术包括子宫、双侧输卵管和卵巢切除，并在右卵巢发现肿瘤，在左、右输卵管发现转移性浆液性肿瘤。

检测结果：胚系检测结果阴性，体细胞检测结果显示BRCA1基因突变。

治疗方案：Olaparib (BRCA1体细胞基因突变也对PARP抑制剂有较高响应)

检测方案总结：询问家族癌症病史，进行胚系突变检测，同时通过体细胞检测是否有同源重组修复 (homologous recombination repair，简称HRR) 基因突变，以及基因组是否存在同源修复缺陷(homologous repair deficiency，简称HRD)。

案例讲解注释：胚系突变 (germline mutation) 与体细胞突变 (somatic mutation) 是不同的。

• 胚系突变来自卵子或精子或两者都有。由于人体内的所有细胞都是通过第一个受精卵细胞复制分裂无数次而来，所以胚系突变通常存在于人体内所有细胞内。无论从身体上任何部位取样（唾液、血液、表皮细胞等），都能检测到胚系突变。当然也有少数案例存在胚系突变并非统一存在于人体内所有细胞内的情况，这里不详述。

• 相反，体细胞突变来自后天，有可能是受精卵细胞复制分裂过程中出现且未及时得到修正的错误（所以胚胎或有些新生儿会出现症状），也有可能是在成长并衰老的过程中获得，所以体细胞突变存在组织特异性，不会全身存在。因此为癌症患者做检测时，必须获取肿瘤组织样品进行检测（或采取敏感度稍低的液体活检）。

• 胚系突变可以遗传给后代，而体细胞突变则不会。

胚系突变检测在卵巢癌和其他有遗传性可能的癌种诊治上扮演着非常重要的角色，首先它不仅仅是有针对性疗法的生物标志物，譬如说有BRCA1/2或PALB2基因突变的患者对PARP抑制剂响应率极高，同时由于胚系突变有遗传的可能，患者的家属可以通过检测提前预知癌症风险，在肿瘤发生前及时进行有效干预，从而极大获益。

4. 结直肠癌

案例：42岁男性，在因缺铁性贫血进行结肠镜检查时在升结肠发现肿瘤，无其他粘膜病变。

检测结果：免疫组化检测显示MLH1/PMS2蛋白表达缺失，即DNA错配修复缺陷 (dMMR)；组织活检显示BRAF基因野生型。胚系检测显示MLH1突变，确诊为林奇综合征。

治疗方案：无转移迹象，遂手术切除且无需辅助治疗，后续依照林奇综合征治疗与监控方案进行预防与干预，并对直系亲属进行胚系检测。

检测方案总结：首先通过免疫组化检测查看患者是否有dMMR，若有，则通过基因检测查看是否有BRAF基因的突变状况。BRAF V600E突变几乎只出现在散发性结直肠癌中，可以用来快速有效低价区分散发性结直肠癌和遗传性结直肠癌（林奇综合征）。在BRAF基因野生型的情况下，依据家族癌症史继续进行后续胚系检测。

案例讲解注释：通过免疫组化检测患者是否有dMMR时需要 查看的蛋白表达包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2，其中MLH1/PMS2、MSH2/MSH6各自形成二聚体。晚期结直肠癌的话，可进行更全面的基因检测来为病人量身定制治疗方案，在治疗方案的选择中，尤其需要注意KRAS、NRAS、BRAF基因的相关阴性。

转移性结直肠癌中有针对性治疗方案或者具备临床指导意义的生物标志物列表：

• BRAF V600E

• KRAS G12C突变

• 微卫星不稳定 (MSI)

• 非基因检测生物标志物：ERBB2 (HER2) 高表达

5. 黑色素瘤

黑色素瘤中有针对性治疗方案或者具备临床指导意义的生物标志物列表：

• BRAF基因突变（例如：V600突变）

• KIT基因突变（例如：W557突变、D816H突变）

• NRAS基因突变

• 肿瘤突变负荷 (TMB)

• 微卫星不稳定 (MSI)

• 非基因检测生物标志物：PD-L1高表达、DNA错配修复缺陷 (dMMR)

PD-L1检测的讲解注释：在黑色素瘤生物标志物的检测中，需要注意的是，PD-L1表达高低并不能作为患者是否会对免疫疗法有所相应的依据，因为PD-L1低表达的患者同样有着很高的响应率。PD-L1的检测这里起到更多是预后的作用，因为过往案例显示PD-L1高表达的患者似乎有着更高的生存率。

小结

生物标志物的临床基因检测是癌症个性化治疗中必不可少的部分，也是肿瘤学中一个快速发展的领域。市面上层出不穷、不断更新的各种基因检测产品给临床医生带来了不小的挑战。

临床医生需要了解这些基因检测产品所能检测到的突变类型、背后所采用的测序技术及其局限性，才能决定它们在每个肿瘤患者身上是否适用。而作为沟通工具，基因检测结果可以协助跨专业肿瘤护理团队的成员进行沟通。了解、学习肿瘤基因检测知识，也能协助临床工作者与患者交流生物标志物测试的结果，以告知他们的护理人员。

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