关于肺鳞癌中晚期的免疫治疗（晚期肺鳞癌内科治疗进展）

目前手术、全身化疗、胸部放疗、靶向治疗及免疫治疗的综合治疗已成为肺鳞状细胞癌的治疗共识。相比于肺腺癌，肺鳞状细胞癌的预后更差、治疗更具挑战。近几十年，化学治疗、靶向治疗在肺鳞癌没有明显突破，免疫治疗在肺鳞癌取得了突破性的进展，成为肺鳞癌治疗的一种重要手段。但肺鳞癌的生存仍有待进一步提高，尝试新的化疗药物、寻找新的靶点、免疫和其他治疗方式的联合等都是研究的热点问题，以上问题的探索也将进一步改善肺鳞癌患者的生存。本文对肺鳞癌在化疗、靶向及免疫方面的研究进展展开简要分析。

肺癌主要分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC约占80-90％

^[1]

。肺鳞癌是NSCLC第二常见的组织类型，占NSCLC的20%-30%。肺鳞癌起源于基底细胞，多为中心型，沿近端支气管生长，侵犯大血管；多见于高龄、男性吸烟患者。在很长的一段时间内，肺鳞癌的临床治疗以含铂双药化疗为主，预后比肺腺癌差，总体生存有待提高。近年来，随着化疗药物的优化改进，靶向药物的探索，以及免疫治疗的突破，使鳞癌患者的生存得到一定提高。本文对晚期肺鳞癌在化疗、靶向、免疫等方面的治疗进展进行阐述。

作者：许锦彪 南昌大学第一附属医院高新医院

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许锦彪 医师

• 中共党员

• 南昌大学第一附属医院高新院区肿瘤科 主治医师

• 江西省整合医学学会肿瘤免疫治疗分会委员

• 江西省整合医学学会肿瘤精准诊疗分会 委员

• 主持省级课题1项，市级课题1项

• 国内外发表文章5篇(SC1 1篇，北大核心3篇，中国科技核心1篇）

• 从事胸部肿瘤工作

化学治疗

从1970年至2015年，晚期肺鳞癌先后经历了最佳支持治疗、单药铂类、含铂双药。中位生存期由最初的2-5个月提高到8-10个月。期间探讨了（1）顺铂、卡铂、奈达铂的优劣，（2）与铂联合药物的选择，（3）含铂双药基础上联合其他药物，（4）其他如替吉奥等细胞毒药物在肺鳞癌中的应用，（5）一线治疗后的维持等问题。

一项Ⅲ期随机对照临床研究^[2]比较了奈达铂和顺铂在晚期肺鳞癌一线治疗中的疗效，280例晚期肺鳞癌患者随机分为奈达铂 多西他赛组（141例）、顺铂 多西他赛组（139例），主要研究终点无进展生存期（PFS）分别是4.63个月、4.23个月（P=0.056）；奈达铂 多西他赛组有更多的血液学毒性，顺铂 多西他赛组观察到更多的非血液学毒性。奈达铂可以是肺鳞癌患者的一种治疗选择。

ECOG1594研究和JMDB研究奠定了吉西他滨联合顺铂在晚期肺鳞癌一线治疗地位。Socinski等^[3]的大型III期临床试验结果肯定了白蛋白紫杉醇联合卡铂的地位。CTONG1002研究^[4]进一步头对头比较白蛋白紫杉醇与吉西他滨在晚期鳞癌中的疗效和安全性。该研究纳入127例晚期肺鳞癌患者，随机分为吉西他滨联合卡铂（GC）组和白蛋白紫杉醇联合卡铂（nab-PC）组，PFS分别是6.7个月、5.8个月（P= 0.143）; OS分别是11.6个月、14.4个月（P= 0.846）；nab-PC组的生活质量改善比GC组更优（P <0.05）。

替吉奥是一种新型氟尿嘧啶类口服化疗药，广泛应用于消化道肿瘤，在肺鳞癌中也进行了大量尝试。一项单臂前瞻性试验^[5]探讨了阿帕替尼（250mg-500mg/天）联合替吉奥（60mg/m²，连服2周，停药1周）方案在晚期肺鳞癌二线及以上的疗效和安全性。主要研究终点为PFS及肿瘤反应。共纳入34例患者，27例患者可进行疗效评估。客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）分别为48.1%、 88.8%；中位PFS为4.2个月；中位总生存期（OS）尚未达到。严重不良反应（AE）发生率为23.5%，总体安全性可接受。Chen等^[6]的另一项单臂前瞻性研究中，探讨阿帕替尼（250mg/天）联合替吉奥（60mg/m²，连服2周，停药1周）方案在晚期实体瘤二线及以上的疗效和安全性。33例患者中有6例晚期肺鳞癌患者，其中1例部分缓解（PR）、4例疾病稳定（SD）、1例疾病进展（PD），DCR和ORR分别为83%、17%。该试验中，有2例患者死于严重的肺出血，且2例都是肺鳞癌患者。国内的两项回顾性两项研究^[7-8]肯定了晚期肺鳞癌患者一线使用阿帕替尼联合替吉奥胶囊的疗效和安全性。

目前晚期肺鳞癌化疗推荐的有顺铂/卡铂联合吉西他滨/多西他赛/紫杉醇/脂质体紫杉醇，或奈达铂联合多西他赛^[9]。总体一线含铂双药的ORR为25-35%，PFS为4-6个月，OS为8-10个月，1年生存率 30-40%，2年生存率 10-15%。关于替吉奥具体疗效尚未有明确的结论，CSCO指南中暂无替吉奥推荐。

靶向治疗

靶向治疗在肺腺癌中广泛应用。由于肺鳞癌常见靶向药物治疗的驱动基因突变率低，仅6.3%（EGFR 4.3%、ALK 2%），且存在共突变，单一靶点TKI疗效受阻，含铂双药联合EGFR抗体仅提高1.6个月的生存期，需要寻找新的靶点。

FGFR家族（FGFR 1-4）基因改变在肺鳞癌中约12%，是肺鳞癌突变频率最高的酪氨酸激酶家族基因。FGFs与FGFR结合激活下游RAS/MAPK和PI3K/AKT/mTOR信号通路，从而控制细胞增殖分化、血管生成及损伤修复等。FGFR基因改变方式有扩增、突变和融合。肺鳞癌中FGFR1扩增占20%左右，FGFR2和FGFR3突变占3%，FGFR1/3基因融合发生的概率约为2%-3.5%^[10]。已有临床研究证明FGFR1基因扩增是肺鳞癌患者预后不佳的独立因素^[11]。SWOG S1400D研究^[12]是一项II期前瞻性临床研究，探讨FGFR 抑制剂AZD4547在有FGFR改变的晚期肺鳞癌二线及以上治疗的疗效和安全性。27例晚期肺鳞癌患者口服AZD4547（80mg，2次/天），主要研究终点是ORR，次要研究终点是OS、PFS、DOR。最终研究结果显示ORR为7%；中位PFS为2.7月；中位OS为7.5月；3级以上不良事件发生率为22%。该研究认为AZD4547在晚期肺鳞癌中有一定的疗效，并且安全性可靠。另外一种FGFR 抑制剂BGJ398治疗晚期肺鳞癌的一项Ⅰ期临床研究中，疾病控制率达到了47.6%^[13]。

另外Won等^[14]发现肺鳞癌中FOXP3的表达能促进Hippo信号通路中Lats2的表达激活，使下游的YAP激活减少，从而抑制肿瘤细胞的生长与转移。反之肺鳞癌细胞中FOXP3表达减少或缺失有助于肿瘤细胞的发生和转移。FOXP3也存在于调节性T细胞（Treg）中，Treg细胞属于免疫抑制细胞，能聚集在肿瘤细胞周围形成免疫抑制微环境，导致肿瘤逃逸和免疫治疗的失败。且Foxp3是决定Treg细胞分化和功能的关键性转录调控蛋白。即存在于肺鳞癌细胞中的FOXP3能抑制肿瘤细胞的生长与转移，存在的Treg细胞中的FOXP3能帮助肿瘤逃逸而得到生长与转移。所以，我们是否能找到一种方法单纯抑制Treg中的FOXP3功能，而不影响肿瘤细胞中FOXP3的功能，来发挥抗肿瘤作用，目前还没有这方面的研究。

肺鳞癌患者目前尚无安全有效的分子靶向药物。基于Lux-Lung 8^[15]研究、ALTER0302^[16]研究，CSCO指南^[9]推荐阿法替尼、安罗替尼分别用于晚期肺鳞癌患者的二线、三线治疗。目前FGFR抑制剂治疗肺鳞癌的临床研究正在进行中，针对FGFR靶点的基因治疗可为肺鳞癌的治疗提供一种新的策略。其他一些在肺鳞癌中可能有潜在治疗价值的基因改变也需要去探索，如DDR2、NFE2L2、KEAP1、CDKN2A、MLL2、NOTCH1、RB1和HLA-A基因突变，SOX2扩增、TP63的扩增和过表达等。

免疫治疗

以上探讨了肺鳞癌在化疗、靶向治疗上的进展，总体进展不够显著。相比于肺腺癌，肺鳞癌的体细胞突变频率更高、免疫原性更强，更适合接受免疫治疗。近年来免疫治疗在肺鳞癌也取得了突破性的进展，成为肺鳞癌治疗的一种重要手段。多项晚期肺鳞癌免疫治疗研究改变了临床实践，基于CheckMate 057、KEYNOTE -010、OAK等研究，2020年CSCO指南推荐纳武利尤单抗、帕博利珠单抗（限PD-L1 TPS≥1%）、阿替利珠单抗用于晚期肺鳞癌的二线治疗。基于KEYNOTE -024、KEYNOTE- 042、KEYNOTE- 407等研究，CSCO指南推荐帕博利珠单抗单药（限PD-L1 TPS≥50%）、帕博利珠单抗联合紫杉醇和铂类用于晚期肺鳞癌的一线治疗。

以上研究奠定了PD-1抑制剂在晚期肺鳞癌一线、二线治疗的地位，但这些研究纳入的中国患者数量少，中国的晚期肺鳞癌患者亟需中国研究探索免疫治疗的获益。另一方面，国内可用的免疫治疗药物种类及可及性仍十分有限，远不能满足广大的临床需求。基于以上背景，研究者开展了大量国产PD-1抑制剂在晚期肺鳞癌中应用的研究。其中RATIONALE 307、Camel-sq、ORIENT -12的研究结果特别亮眼，改写了2021年CSCO指南。

RATIONALE 307研究^[17]是中国首个、全球第二个成功的肺鳞癌一线免疫治疗的多中心、开放标签、随机对照III期临床研究。360例晚期肺鳞状患者，按1:1:1比例随机分为3组，A组：替雷利珠单抗 紫杉醇 卡铂；B组：替雷利珠单抗 白蛋白紫杉醇 卡铂；C组：紫杉醇 卡铂。研究主要终点是PFS，最终研究结果显示，A、B、C三组PFS分别为7.6个月、7.6个月、5.5个月，有统计学差异。在ⅢB期亚组中，A、B、C三组PFS分别为9.8个月、11.0个月、5.6个月，有统计学差异；Ⅳ期亚组中，A、B、C三组PFS分别为7.6个月、7.4个月、5.2个月，有统计学差异。≥3级治疗相关不良事件（TRAE）在三组中发生率相似，分别为85.8%、83.9%和80.3%。Camel-sq研究^[18]是一项双盲、多中心、III期临床试验，将389例未经治疗的IIIB-IV期肺鳞癌患者按1：1随机分为2组，A组：卡瑞利珠单抗 紫杉醇 卡铂（193例）；B组：安慰剂 紫杉醇 卡铂（196例）。两组的主要研究终点PFS分别为：8.5个月、 4.9个月（P <0.0001）。≥3级TRAE在两组中发生率相似，分别为73.6%、71.9%。

RATIONALE 307、Camel-sq以及KEYNOTE-407研究探讨的都是PD-1抑制剂联合紫杉醇 卡铂在肺鳞癌一线治疗中的疗效和安全性。晚期肺鳞癌常用的化疗方案除紫杉类联合铂类外，另外一个经典方案是吉西他滨联合铂类。ORIENT-12^[19]是全球首个探讨PD-1单抗联合吉西他滨和铂类在晚期肺鳞癌一线治疗的随机、双盲、III期对照临床研究。研究结果显示信迪利单抗联合吉西他滨和铂相较于吉西他滨和铂，显著延长了PFS（6.7个月 vs 4.9个月，P< 0.00001），达到了预设的主要研究终点。

小结与展望

手术、全身化疗、胸部放疗、靶向治疗及免疫治疗的综合治疗已成为肺鳞状细胞癌的治疗共识。尝试新的化疗药物、寻找新的靶点、免疫和其他治疗方式的联合是研究的热点问题。目前标准的化疗方案仍是紫杉类/吉西他滨联合铂类。由于晚期肺鳞癌常侵犯大血管，限制了贝伐珠单抗的使用，但仍在寻找其他抗血管生成药物的可能性，其中阿帕替尼联合替吉奥显示出了一定的疗效和安全性，但仍需大型的III期临床研究进一步验证。FGFR家族基因改变在肺鳞癌中约12%，相关的FGFR抑制剂AZD4547、BGJ398在I/II期临床研究中也取得不错的结果，针对FGFR的靶向治疗可为肺鳞癌的治疗提供一种新的策略。标准化疗基础上联合PD-1抑制剂的治疗模式彻底改写了指南，另外PD-L1抑制剂单药及双免疫治疗在鳞癌一线治疗中也表现出良好的疗效和安全性。

参考文献

[1] Siegel RL，Miller KD，Jemal A.Cancer statistics，2019[J].CA Cancer J Clin，2019，69（1）：7-34.

[2] Lu S, Chen Z, Hu C, Zhang J, et al. Nedaplatin Plus Docetaxel Versus Cisplatin Plus Docetaxel as First-Line Chemotherapy for Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Lung - A Multicenter, Open-label, Randomized, Phase III Trial. J Thorac Oncol. 2018 Nov;13(11):1743-1749. doi: 10.1016/j.jtho.2018.07.006. Epub 2018 Jul 11. PMID: 30017831.

[3] Socinski M A , Bondarenko I , Karaseva N A , et al. Weekly nab-paclitaxel in combination with carboplatin versus solvent-based paclitaxel plus carboplatin as first-line therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer: final results of a phase III trial.[J]. Journal of Clinical Oncology, 2012, 30(17):2055-2062.

[4] Yang J , Cheng H , Yong S , et al. A phase II trial of first-line nab -paclitaxel/carboplatin versus gemcitabine/carboplatin in advanced squamous cell carcinoma of the lung (CTONG1002)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2014, 32(15_suppl):8085-8085.

[5] Shi Q , Xia L , Zhou J , et al. Apatinib plus S-1 as second-line or later line treatment for advanced squamous cell lung carcinoma - ScienceDirect[J]. Annals of Oncology, 2018, 29.

[6] Chen S , Sun J , Zhao L , et al. Safety of apatinib plus S1 for advanced solid tumor as palliative treatment[J]. Experimental and Therapeutic Medicine, 2020, 21(1).

[7] 曹军丽, 王欣, 郑磊,等. 阿帕替尼联合替吉奥胶囊一线治疗晚期非小细胞肺癌的效果观察[J]. 中国综合临床, 2019, 035(003):221-226.

[8] 杜岭先. 甲磺酸阿帕替尼联合替吉奥治疗晚期非小细胞肺癌的临床效果观察[J]. 临床合理用药杂志, 2020(2):48-49.

[9] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.肺癌诊疗指南CSCO 2020版［M］.北京：人民卫生出版社，2020.

[10] Ming D , Tong L I , Chen J. Progress on the Study of Targeting FGFR in Squamous Non-small Cell Lung Cancer[J]. Chinese Journal of Lung Cancer, 2018, 21(2):116.

[11] Cihoric N , Savic S , Schneider S , et al. Prognostic role of FGFR1 amplification in early-stage non-small cell lung cancer[J]. Br J Cancer, 2015, 110(12):2914-2922.

[12] Aggarwal C, Redman MW, Lara PN Jr,et al. SWOG S1400D (NCT02965378), a Phase II Study of the Fibroblast Growth Factor Receptor Inhibitor AZD4547 in Previously Treated Patients With Fibroblast Growth Factor Pathway-Activated Stage IV Squamous Cell Lung Cancer (Lung-MAP Substudy). J Thorac Oncol. 2019 Oct;14(10):1847-1852.

[13] Nogova L, Sequist LV, Perez Garcia JM, et al.Evaluation of BGJ398, a Fibroblast Growth Factor Receptor 1-3 Kinase Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors Harboring Genetic Alterations in Fibroblast Growth Factor Receptors: Results of a Global Phase I, Dose-Escalation and Dose-Expansion Study. J Clin Oncol. 2017 Jan 10;35(2):157-165. doi: 10.1200/JCO.2016.67.2048. Epub 2016 Nov 21. Erratum in: J Clin Oncol. 2017 Mar 10;35(8):926. Erratum in: J Clin Oncol. 2019 Feb 1;37(4):358. PMID: 27870574; PMCID: PMC6865065.

[14] Won K Y, Kim H K, Gou Y K, et al. Hippo pathway and tumoral FOXP3 expression correlate with tumor growth in squamous cell carcinoma of the lung[J]. Pathology - Research and Practice, 2020, 216(7):153003.

[15] Soria J C, Felip E, Cobo M, et al. Afatinib versus erlotinib as second-line treatment of patients with advanced squamous cell carcinoma of the lung (LUX-Lung 8): an open-label randomised controlled phase 3 trial[J]. Lancet Oncology, 2015, 16(8):897-907.

[16] Han B, Li K, Zhao Y, et al. Anlotinib as a third-line therapy in patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised phase II trial (ALTER0302)[J]. Br J Cancer, 2018.

[17] Wang J, Lu S, Yu X , et al. Tislelizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone as First-line Treatment for Advanced Squamous Non–Small-Cell Lung Cancer: A Phase 3 Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Oncology, 2021(6).doi: 10.1001/jamaoncol.2021.0366. Epub ahead of print. PMID: 33792623; PMCID: PMC8017481.

[18] Zhou C, Ren S, Chen J, et al. 96O Camrelizumab or placebo plus carboplatin and paclitaxel as first-line treatment for advanced squamous NSCLC (CameL-sq): A randomized, double-blind, multicenter, phase III trial[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2021,16( 4).

[19] Zhou C , Wu L , Fan Y , et al. LBA56 ORIENT-12: Sintilimab plus gemcitabine and platinum (GP) as first-line (1L) treatment for locally advanced or metastatic squamous non-small-cell lung cancer (sqNSCLC)[J]. Annals of Oncology, 2020, 31:S1186.

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