肝硬化的临床分期及临床表现（病因及流行病学）

1肝硬化的定义

肝硬化（cirrhosis）一词来源于希腊语单词“kirrhos”，意思是“黄色”或“黄褐色”，指的是在肝表面观察到的结节的颜色。与肝硬化相关的描述可以追溯到公元前五世纪的希波克拉底。首次使用“肝硬化”这一术语者是法国内科医生、临床听诊的先驱勒内·泰·海辛·拉内克（1781年—1826年），他在1819年发表的著作《听诊医学》中提到了肝硬化^［1-2］。此后，肝硬化一直被用来描述不同慢性肝病所致的肝脏弥漫性瘢痕形成过程的终末期，其形态学特征是肝细胞结节被桥接纤维带所包绕^［3-4］。

肝硬化的现代定义是各种慢性肝病所导致的弥漫性肝纤维化、伴再生结节形成，导致肝小叶结构（包括微血管结构）发生扭曲变形。其中，弥漫性肝纤维化和再生结节缺一不可。只有弥漫性肝纤维化（如先天性肝纤维化）或仅有再生结节(如结节性再生性增生)，均不是肝硬化。

肝硬化的临床特征是肝细胞功能障碍、门静脉高压症及其所导致的多种并发症^［5］。既往，肝硬化多被认为是不可逆转的临床终末疾病。2000年，Wanless等^［6］研究发现，在慢性肝病进展过程中，肝脏结构是在不断重塑的，根据损伤和修复之间的平衡，组织学变化可能会进展或逆转。近年来，有学者认为，肝硬化这一诊断名称没有体现出慢性肝病临床进展的动态变化过程和可逆性特点，因而建议用代偿期/失代偿期进展期慢性肝病来取代肝硬化这一诊断名词^［7］。但目前这一倡议尚未得到广泛回应，因为临床医生希望能有更准确、更精炼的术语来描述这一临床病理概念。

2肝硬化的病因

肝硬化病因多样，几乎任何慢性肝脏疾病均可引起肝纤维化和肝硬化（表1）。其最常见病因是HBV、HCV、酒精性肝病和非酒精性（代谢相关性）脂肪性肝病，其中HBV、HCV和酒精因素三者所占比例相近。在欧美国家，丙型肝炎、酒精性及非酒精性脂肪性肝病是肝硬化的主要病因，而在亚洲国家（除日本以外），慢性HBV感染是肝硬化的主要病因。在蒙古，99%的肝硬化与HBV和HCV感染相关^［8］。

有研究报道，我国南方地区8080例住院肝硬化患者中，病毒性肝炎肝硬化占80.62%（HBV相关肝硬化占77.22%，HCV相关肝硬化占2.8%），由酒精、混合因素、隐源性及自身免疫性肝病引起的肝硬化分别占5.68%、4.95%、2.93%和2.03%。与2001年—2005年相比，2006年—2010年的所有肝硬化中，乙型肝炎肝硬化所占比例由81.9%降至74.6%，而丙型肝炎肝硬化则由2.3%增加到3.1%、酒精性肝硬化由5.3%增加到5.9%^［9］。一项对2006年—2010年北京地区31家医院的数据分析^［10］表明，在230余万住院患者中共有肝硬化26 548例，占所有住院患者的11.60%，男性比例明显高于女性；在所有住院的肝硬化患者中，58%为病毒性肝炎肝硬化，13.3%为酒精性肝硬化，28.7%为其他原因肝硬化；病毒性肝炎肝硬化在住院患者中所占比例率随着时间的推移而降低，而酒精性肝硬化和其他原因肝硬化患者所占比例随着时间的推移而增加。

值得注意的是，非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病等的患病率在不少国家和地区均有明显上升，这将对肝硬化和肝癌的疾病负担产生重要影响。例如，有报道^［11］显示，在世界范围内，1990年—2017年由非酒精性脂肪性肝病引起的代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化患者分别增加了1倍多和2倍多。

3肝硬化的流行病学

肝硬化给许多国家带来了沉重的卫生经济负担，但在许多肝硬化高发区（尤其是非洲），有关肝硬化发病率和死亡率的数据较少。两项在全球范围内开展的疾病负担研究显示，由于人口总数增加和年龄构成的变化，大多数国家肝硬化死亡人数增加，但年龄标准化死亡率下降，不同研究得出的具体数值不完全一致，但变化趋势相同。2014年，Mokdad等^［8］报道了2010年全球疾病负担研究（GBD）结果，在187个国家中，肝硬化死亡人数从1980年约68万人增加到2010年的100多万人，而年龄标准化肝硬化死亡率从1980年的20.0/10万下降到2010年的15.8/10万。另一项2017年GBD数据分析显示，在195个国家和地区中，肝硬化死亡人数由1990年的不到89.9万人增加到2017年的超过132万人，而年龄标准化肝硬化死亡率从1990年的21.0/10万下降到2017年的16.5/10万，但失代偿期肝硬化的年龄标准化患病率显著升高；2017年，全球有1060万失代偿性肝硬化患者和1.12亿代偿性肝硬化患者^［11］。

2010年GBD显示，肝硬化导致100万人死亡，占全球所有死亡的2%；导致3100万伤残调整寿命年（DALYs），占全部DALYs的1.2%^［12-13］。2015年全球肝病相关死亡率评估，肝硬化每年导致116万人死亡，肝癌导致788 000人死亡，分别居全球常见死亡原因的第11位和第16位，二者共计占全球死亡总数的3.5%^［14］。2016年GBD估计，全球约有160万肝硬化和其他慢性肝病新发病例、4580万现存病例数，导致130人万死亡和3890万DALYs^［15-16］。

1990年—2017年，全世界大多数地区的肝硬化年龄标准化死亡率下降或保持不变；但在中亚和东欧地区，由于酒精性肝病患病率升高，导致其年龄标准化死亡率升高^［8］。

2017年，肝硬化年龄标准化死亡率较高的地区包括：中亚（39/10万）、撒哈拉以南非洲西部地区（35.8/10万）、撒哈拉以南非洲东部地区（34.8/10万）、撒哈拉以南非洲中部地区（34.3/10万）、东南亚（29.5/10万）和东欧地区（25.9/10万）。在病因学方面，中亚地区肝硬化主要由酒精相关的肝病引起（占36.6%）；东南亚各地区主要病因为乙型和丙型肝炎；撒哈拉以南非洲中部和东部地区，最常见的导致肝硬化死亡原因为丙型肝炎（分别占32.4%和28.9%），其次为乙型肝炎（分别占31.2%和25.9%），而在撒哈拉以南非洲西部地区，最常见的导致肝硬化死亡原因为乙型肝炎（占32.4%和28.9%）；东欧地区主要由酒精相关肝病所致，东欧除摩尔多瓦外，其他国家年龄标准化死亡率都增加100%以上，1990年—2017年，东欧代偿期和失代偿期肝硬化年龄标准化患病率较高，且呈上升趋势。

2017年，肝硬化年龄标准化死亡率中等的地区包括：拉丁美洲中部（34.3/10万）、南亚（21/10万）、大洋洲（20.8/10万）、安第斯拉丁美洲（20.7/10万）、北美和中东地区（19.3/10万）、中欧（16.2/10万）、拉丁美洲南部（15.9/10万）、拉丁美洲热带地区（15.5/10万）和加勒比海地区（14.3/10万）。

2017年，肝硬化年龄标准化死亡率较低的地区包括：澳大拉西亚（5.4/10万）、东亚（8.3/10万）、高收入亚太地区（8.6/10万）、西欧（9.1/10万）、撒哈拉以南非洲南部（11.6/10万）和高收入北美地区（11.8/10万）。西欧主要是酒精性肝病所致（占41.7%），撒哈拉以南非洲南部和高收入北美地区主要是丙型肝炎（分别占33.9%和34.7%）。从国家层面来看，2017年新加坡的年龄标准化肝硬化死亡率最低（2017年为3.7/10万），而自1990年以来埃及的年龄标准化肝硬化死亡率最高（2017年为103.3/10万）^［11］。

1990年—2016年，我国肝硬化和慢性肝病患病人数从近七百万人（6833 300）升高到近一千二百万（11 869 600），全年龄组患病率升高了44%（由601.5/10万升高到868.3/10万），而年龄标准化患病率下降了5.8%（由744.6/10万下降到701.7/10万）；全年龄组病死率下降了17.6%（由14.2/10万下降到11.7/10万），而年龄标准化死亡率下降了51.2%（由20.7/10万下降到10.1/10万）；男性的患病率、死亡率及标准化患病率、死亡率均高于女性^［17］。

1990年—2016年，我国肝硬化病因学变化，由HCV感染、酒精引起的肝硬化和慢性肝病患病人数增加了86.6%，但因酒精引起的肝硬化和慢性肝病的年龄标准化患病率下降了6.9%（由109.7/10万下降到102.1/10万），因HBV、HCV和其他病因所致肝硬化和慢性肝病年龄标准化患病率分别下降了5.8%、4.3%和5.7%。因HCV、酒精和HBV死亡人数分别增加了8.7%、4.7%和2.4%，而其他原因引起的死亡率减少了14.4%；因其他原因、酒精、HBV及HCV引起的年龄标准化死亡率均降低，分别降低了56.9%、51.6%、50.5%和47.8%^［17］。

总之，乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝病及非酒精性脂肪性肝病是肝硬化的主要病因。乙型和丙型肝炎的预防和治疗取得了巨大成就，但仍是全世界肝硬化负担的主要原因；与此同时，酒精性及非酒精性脂肪性肝病所致的肝硬化所占比例也逐渐增加。由于人口基数增加及年龄构成比变化，我国肝硬化的患病人数、患病率、死亡人数和死亡率均有所增加，但是年龄标准化的患病率和死亡率均有所降低。

参考文献:

［1］ROGUIN A. Rene theophile hyacinthe laёnnec (1781-1826): The man behind the stethoscope［J］. Clin Med Res, 2006, 4(3): 230-235.

［2］JAY V. The legacy of laёnnec［J］. Arch Pathol Lab Med, 2000, 124(10): 1420-1421.

［3］ANTHONY PP, ISHAK KG, NAYAK NC, et al. The morphology of cirrhosis. Recommendations on definition, nomenclature, and classification by a working group sponsored by the World Health Organization［J］. J Clin Pathol, 1978, 31(5): 395-414.

［4］ISHAK KG. Chronic hepatitis: Morphology and nomenclature［J］. Mod Pathol, 1994, 7(6): 690-713.

［5］TSOCHATZIS EA, BOSCH J, BURROUGHS AK. Liver cirrhosis［J］. Lancet, 2014, 383(9930): 1749-1761.

［6］WANLESS IR, NAKASHIMA E, SHERMAN M. Regression of human cirrhosis. Morphologic features and the genesis of incomplete septal cirrhosis［J］. Arch Pathol Lab Med, 2000, 124(11): 1599-1607.

［7］HYTIROGLOU P, SNOVER DC, ALVES V, et al. Beyond "cirrhosis": A proposal from the International Liver Pathology Study Group［J］. Am J Clin Pathol, 2012, 137(1): 5-9.

［8］MOKDAD AA, LOPEZ AD, SHAHRAZ S, et al. Liver cirrhosis mortality in 187 countries between 1980 and 2010: A systematic analysis［J］. BMC Med, 2014, 12: 145.

［9］WANG X, LIN SX, TAO J, et al. Study of liver cirrhosis over ten consecutive years in Southern China［J］. World J Gastroenterol, 2014, 20(37): 13546-13555.

［10］BAO XY, XU BB, FANG K, et al. Changing trends of hospitalisation of liver cirrhosis in Beijing, China［J］. BMJ Open Gastroenterol, 2015, 2(1): e000051.

［11］GBD 2017 Cirrhosis Collaborators. The global, regional, and national burden of cirrhosis by cause in 195 countries and territories, 1990-2017: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017［J］. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2020, 5(3): 245-266.

［12］MURRAY CJ, VOS T, LOZANO R, et al. Disability-adjusted life years (DALYs) for 291 diseases and injuries in 21 regions, 1990-2010: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010［J］. Lancet, 2012, 380(9859): 2197-223.

［13］LOZANO R, NAGHAVI M, FOREMAN K, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010［J］. Lancet, 2012, 380(9859): 2095-2128.

［14］ASRANI SK, DEVARBHAVI H, EATON J, et al. Burden of liver diseases in the world［J］. J Hepatol, 2019, 70(1): 151-171.

［15］GBD 2016 Causes of Death. Collaborators. Global, regional, and national age-sex specific mortality for 264 causes of death, 1980-2016: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016［J］. Lancet, 2017, 390(10100): 1151-1210.

［16］GBD 2016 DALYs and HALE Collaborators. Global, regional, and national disability-adjusted life-years (DALYs) for 333 diseases and injuries and healthy life expectancy (HALE) for 195 countries and territories, 1990-2016: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016［J］. Lancet, 2017, 390(10100): 1260-1344.

［17］LI M, WANG ZQ, ZHANG L, et al. Burden of cirrhosis and other chronic liver diseases caused by specific etiologies in China, 1990-2016: Findings from the Global Burden of Disease Study 2016［J］. Biomed Environ Sci, 2020, 33(1): 1-10.

引证本文

单姗, 赵连晖, 马红, 等. 肝硬化的定义、病因及流行病学[J]. 临床肝胆病杂志, 2021, 37(1): 14-16.

本文编辑：林姣

公众号编辑：邢翔宇