b细胞与t细胞分化发育的场所（B细胞基础生物学）

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b细胞与t细胞分化发育的场所

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从基础研究到临床应用还有很长的路要走，但这也是每个新技术都必须经历的过程，但基础研究必不可少。

撰文：挑食的免疫喵

来源：闲谈 Immunology

B淋巴细胞（简称B细胞），是由哺乳动物骨髓或鸟类法氏囊中淋巴样干细胞分化成熟而来，故又称骨髓依赖淋巴细胞（bone marrow dependent lymphocyte）或囊依赖淋巴细胞（bursa dependent lymphocyte）。主要定居于淋巴结浅皮质区及脾脏白髓的淋巴小结内。

B细胞在抗原刺激下可分化为浆细胞，合成和分泌免疫球蛋白，主要执行机体的体液免疫（humoral immunity）。B细胞约占外周血中淋巴细胞总数的10%-15%，占脾中淋巴细胞总数的 50%及淋巴结中的淋巴细胞总数的25%

1 B细胞的起源

B细胞的祖先是造血干细胞，来源于胎肝和骨髓。造血干细胞子代产生淋巴启动多能祖细胞（Lymphoid-primed multipotent progenitor, LMP），而这些祖细胞又能产生髓样细胞或淋巴样细胞。然后，LMP产生淋巴样祖细胞（Common Lymphoid Progenitors，CLP），其可产生T细胞、B细胞、天然杀伤细胞（NK）和树突细胞（DC）。B细胞发育需要在特定的骨髓和胎肝里的微环境，出生前，完成从胎肝向骨髓的转移。

2 B细胞的发育场所

B细胞是在初始淋巴器官发育的，B细胞受体( B cell receptor，BCR)是由膜表面免疫球蛋白(Smlg)、Igα和Igβ共受体以及辅助信号转导元件组成的完整的B细胞受体复合体，这个复合体贯穿B细胞发育和存活整个过程。Smlg是鉴别B细胞的主要标志。

在初始淋巴器官中，自身反应性BCR和无功能BCR收到了选择信号后，可通过受体轻链编辑，细胞无能和细胞凋亡等机制发生改变。

初始选择过程的幸存者释放到血液中，然后从脾脏、淋巴结和其他次要淋巴组织和器官中释放，其中特异性选择继续。

B细胞分化是一个诸多分子参与的过程，包含诸多转录因子(PU.1、Ikaros、ID-1、E2A、EBF和PAX5），免疫球蛋白，和细胞表面分子(CD10，CD19，CD20，CD21，CD24，CD34and CD38)。

其中，CD19是一种在B细胞发育过程中表达的信号转导分子，直到成熟的浆细胞阶段（不包括），它是B细胞识别的最好的临床标志。

每个B祖细胞都可产生大量B细胞。有些B细胞发育为成熟B细胞，大多数成熟B细胞会死亡，少数成为长期存在的记忆B细胞或者浆细胞。

微环境也在外周B细胞发育中起作用，每一种微环境都使B细胞能够接合不同的抗原。

脾脏中的边缘性B细胞（MZB细胞）是在等待细菌类病原体。

在淋巴滤泡中，参与抗原反应的B细胞与滤泡T辅助细胞（TFH）细胞和DC细胞协同作用，以最大化免疫应答。

在生发中心，B细胞利用类别转换和体细胞突变来修饰和优化其IGS的功能和亲和力。

在粘膜表面下，B细胞则表达IgA。

B细胞发育的关键：3 产生功能BCR

在B细胞发育过程中，Ig 重排是分阶段完成的。首先，Pre-B细胞先是重链重排 DH 和 JH 先重排，DJH，然后VH加入为VH-DJH，再之后在Pre-B细胞晚期啊，轻链 VL 和 JL 加入。

具有完整功能BCR的产生，对于preB细胞后期的发育都是至关重要的。形成稳定的前BCR后，终止进一步的H链重排（等位基因重排），随后是四到六个周期的细胞分裂（这一过程与细胞大小的逐渐减少有关）。晚期的Pre-B细胞重新激活RAG（recombinase activating gene）和 RAG2，开始进行Vl→Jl重排。成功地生产出完整的 κ 或 λ 轻链，可以在细胞表面上表达常规的IgM（SIgM），从而识别未成熟的B细胞。

为了降低抗体的自身反应性，表达自身反应型IgM抗体的未成熟B细胞，可重新进行轻链重排，这个过程称为受体编辑。

成功产生可接受IgM BCR的未成熟B细胞，延申重链基因座转录到 Cδ 外显子下游 Cμ 。替代剪接允许联合生产 IgM 和 IgD 。这些新成熟的IgM IgD B 细胞进入血液并迁移到外周，在那里他们形成了脾脏和其他次级淋巴器官中的大部分B细胞池。这些细胞中的每一个IgM和IGD共享相同的可变结构域。

4 与B细胞发育相关的细胞表面抗原

B细胞发育与其表面蛋白表达有关，每一种蛋白在细胞的命运中都起着关键的作用。这些蛋白出现的时间，可进一步分析B细胞的发育进程。

CD34是一种高度糖基化的I型跨膜糖蛋白，能与CD62L（L-选择素）和CD62E（E-选择素）结合，从而有助于细胞的转运。它在包括造血干细胞在内的一小部分骨髓细胞（1-4%）上表达。

CD10（也称为Neutrilysin、中性内肽酶和常见的急性淋巴细胞性白血病抗原(CALLA）是II型膜糖蛋白金属蛋白酶。CD10有一个短的 N 端细胞质尾，一个信号肽跨膜结构域和一个胞外C端结构域，其中包括6个N链糖基化位点。胞外结构域包含12个半胱氨酸，其二硫键有助于稳定其锌结合的五肽基序，参与了锌依赖性金属蛋白酶的催化活性。由于它的蛋白酶活性，它被认为是下调细胞对肽激素和细胞因子的反应。对骨髓基质细胞CD10活性的抑制促进了B细胞的成熟。CD10 作为急性淋巴细胞白血病（ALL）和某些淋巴瘤的标记物。

CD19是免疫球蛋白超家族（IgSF）的一种细胞表面糖蛋白，在B细胞从原细胞期到浆细胞期整个发育过程中都有表达。CD19存在于CD21（补体受体2：CDR 2）、CD 81（TAPA-1）和Leu13的复合物中。在CD21的帮助下，CD19可与补体C3裂解产物C3d结合。同时，SIgM和CD19与C3d抗原复合物结合，使CD19和BCR相互作用，从而提供先天和适应性免疫反应之间的联系。CD19-BCR相互作用允许细胞减少需要刺激的抗原受体的数量来激活细胞。协同激活，还降低了B细胞对特定抗原的增殖所需的阈值。CD19胞浆结构域包含9个保守的酪氨酸残基，磷酸化后，CD19与PI-3K和酪氨酸激酶VAV结合。缺乏CD19的患者血液中CD20 B细胞数正常，但存在全低血球血症，易受体外循环感染。

CD20包含四个跨膜结构域和细胞质C-和N-末端。它是白细胞表面抗原CD20/FcεRIβ超家族的成员。差分磷酸化产生三种形式的CD20（33KD，35KD，37KD）。活化的B细胞增加了35KDa和37 kDa抗原。

CD20是调节细胞周期进程的B细胞钙通道亚单位。它可以直接与MHCⅠ、Ⅱ类分子，以及其他四种跨膜结构域蛋白的成员相互作用。它也间接与LYN，FYN和LCK相互作用。CD20缺乏的患者，B细胞数目正常，循环记忆B细胞减少，IgG低，IgM和IgA正常，躯体高突变(SHM)减少。利妥昔单抗是1997年批准单克隆药物，针对CD20，通常用于治疗某些自身免疫性疾病和淋巴肿瘤。

CD21（补体受体2[CR2]）是一种细胞表面蛋白，包含一个小的细胞质结构域和一个由一系列短的一致重复序列组成的胞外结构域，称为补体控制蛋白(CCP)结构域。这些胞外结构域可结合补体C3裂解、iC3b、C3dg和C3d三种不同的产物。当与这些产物结合时，CD 21作为CD19-CD21-CD81复合物的配体结合亚基，将天然免疫系统与适应性免疫反应结合在一起。

CD24是一种糖基-磷脂酰肌醇（GPI）连接的唾液蛋白，作为P-选择素（CD62P）的配体。它在祖细胞/未成熟B细胞/成熟B细胞上表达。它在活化的B细胞中表达减少，在浆细胞中完全丧失。抗CD24单克隆抗体可抑制人B细胞向浆细胞的分化。

CD38是一种双功能酶，将NAD 合成环腺苷二磷酸核糖（cADPR)），并可将cADPR水解成ADP-核糖。CD38表达于preB细胞、活化B细胞和早期浆细胞，但在未成熟/成熟B细胞/成熟浆细胞上不表达。CD38抗体可抑制B淋巴细胞生成，诱导B细胞增殖，并保护B细胞免于凋亡。

5 参与B细胞发育的miRNA

miRNA是一种小的、非编码的RNA，其在转录后水平下调靶基因。miR-150, miR-155, 和miR-17-92可能在B细胞发育早期和后期都有作用。这些miRNAs功能异常可能与肿瘤的发生和免疫功能障碍有关。

调节B细胞发育的细胞因子、趋化因子、和激素

基质细胞为B细胞发育和分化提供微环境。趋化因子 CXCL12（也被称为Preb-细胞生长刺激因子和基质细胞衍生因子-1（PBSF/SCF-1）），促进祖B细胞（pro-B cell)）。

在小鼠中，IL-7在B细胞谱系分化中起着重要作用。但在人类中，IL-7对人祖B细胞只有微弱的增殖作用。IL-7可增强CD19表达，这在BCR信号转导中起重要作用。人祖B细胞的IL-7治疗也导致RAG-1、RAG-2和TDT的表达减少。因此，IL-7可以调节人的 Ig 基因片段重排的过程。

干扰素-α和-β（IFN-α/β）通过诱导凋亡，抑制IL-7诱导B-谱系细胞生长，是骨髓巨噬细胞是其来源。另一种巨噬细胞衍生细胞因子IL-1也可作为B淋巴细胞发生的剂量依赖性的阳性或阴性调节因子.

全身激素，也可调节淋巴细胞生成。怀孕期间，Pre-B细胞的减少提示了性激素的作用。雌二醇还能改变B细胞发育的后期，促进边缘区(MZ)室的扩张。催乳素似乎增强了MZ和卵泡B细胞的生成。

6 外周B细胞的发育

成熟B细胞的寿命完全取决于抗原选择。当离开骨髓后，未受刺激的B细胞只可存活几天。

B细胞在初次成熟的同时，就离开骨髓。随着IgM的降低，IgD的表达水平逐渐升高。脾脏环境在B细胞成熟过程中起着关键作用。脾脏中的成熟B细胞经历两个过渡阶段，即过渡期 1 和过渡阶段 2 。这些细胞中只有一小部分成功地完成了这一转变，这个步骤是控制自我反应性的关键检查点。

通过这个检查点需要肿瘤坏死因子(TNF)家族的可溶性B细胞活化因子（BAFF）与其受体BAFF-R相互作用，BAFF-R主要在B细胞上表达。

通过BCR与自身抗原的相互作用，可触发的死亡信号。这个死亡信号可以通过刺激BAFF-R来抵消，从而增强生存因子的表达（如Bcl-2），同时下调促凋亡因子。

BAFF和第二个TNF家族成员APRIL(一种增殖诱导配体)是B细胞发育和长期维持的基本因素。

主要参考文献

Joseph J. Sabatino Jr，B cells in autoimmune and neurodegenerative central nervous system diseases，Nature Reviews Neuroscience，2019

Harry W. Schroeder，B-Cell Development and Differentiation，Clinical immunology，Book • 5th Edition • 2019

注：本文授权转载于“闲谈 Immunology”，经步步先生修订。

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