什么是还原偶联（偶联也可以钠样来）

本文来自X-MOLNews

有机钠试剂的研究最早可以追溯到19世纪四五十年代，当时Frankland、Wanklyn和Wurtz等人利用烷基卤代物和金属钠反应，猜测可能形成了烷基钠物种，而真正实现烷基钠的合成则是在20世纪三十年代。但由于金属钠的危险性，这种方法很难在合成上得到应用，取而代之是使用有机锂试剂、二烷基锌、二烷基汞以及后来的格氏试剂参与相关的反应。有机钠试剂的应用一直也仅限于作为亲核试剂与二氧化碳或羰基化合物等亲电试剂反应。但工业界对其具有很大的兴趣，因为钠是地壳和海洋中丰度最大的碱金属，如果能挖掘其合成应用价值，比如用有机氯代物来制备相应的有机钠试剂替代有机锂/格氏试剂/有机锌试剂等，将有助于降低药物/化学工业的成本以及提高生产安全性。原因有以下三点：（1）现在大多数有机锂或格氏试剂都通过价格昂贵的溴代物或碘代物来制备，而价格低廉的氯代物则反应性很低，常需要很苛刻的条件；（2）有机锂或格氏试剂的制备需要很精心的温度控制，比如丁基锂要在低温下制备，金属镁则要回流状态制备；（3）自然界中锂的含量较少且分布不均，而且随着锂电池的消耗，锂的成本将越来越高。

图1. 有机钠试剂的制备和在偶联反应中的应用。图片来源：Nat. Catal.

有机钠化合物的制备

作者将金属钠分散在石蜡油中形成粒径小于10微米，质量分数为26%的小颗粒，这种颗粒可以通过注射器准确量取，同时对空气和水相对块状的金属钠要稳定得多，因此在工业上使用很方便。

实验人员使用这种方法可以使在30 ℃下10分钟内制备芳基钠化合物，产物可以稳定存在至少1个小时。但他们提醒读者，这个反应需要新制备的钠/石蜡油分散体，否则转化很慢或不完全（因为有二聚物的产生）。实验结果显示，这一转化不受位阻影响，邻位单取代（如2c、2d、2j）或双取代的芳基氯代物都能很好地参与反应（如2e、2f、2g），而要制备相应的锂或镁试剂则要困难许多。杂芳基（2l）和烷基氯代物（2o）参与反应同样得到很好的收率。这些生成的芳基钠化合物可以被氘水或氯硅烷淬灭得到相应的氘代物和芳基硅烷化合物，在氘代药物和官能团转化中具有潜在重要的应用。

图2. 有机钠化合物的制备。图片来源：Nat. Catal.

有机钠化合物在Negishi和Suzuki–Miyaura反应中的应用

通过上述方法制备的有机钠化合物可以用ZnCl₂•TMEDA（比ZnCl₂对水汽稳定）进行转金属化得到有机锌试剂，这样要比通过溴代物或碘代物去制备成本低很多，操作也更方便。后者在Valente等人开发的催化剂Pd-PEPPSI-IPr催化下可进一步与另一分子的芳基氯代物发生Negishi偶联。这种方法可以实现大位阻双芳基化合物的“一锅法”合成（3b-3g），反应对芳基氯代物的电子特性没有特别的要求（3j、3o、3p和3s）；敏感的官能团如烷氧基羰基（3i、3p、3t）或氰基（3u）都能很好地与反应兼容。该反应的转化数可高达920（0.1 mol%的催化剂，以92%的收率得到3i），甚至还能以克量级规模合成（如3i）。烷基氯代物（3r、3s）和烯基氯代物（3q）也能参与反应。值得一提的是，芳香杂环类底物如苯并呋喃和苯并噻吩可以在NaTMP（TMP：2,2,6,6-四甲基哌啶）作用下直接去质子化得到相应的芳基钠化合物，进而发生Negishi反应（3t、3u）。

图3. 有机钠化合物参与的Negishi反应。图片来源：Nat. Catal.

同理，这些芳基钠化合物与硼酸酯（如MeOBpin、B(OMe)₃和i-PrOBpin）反应可转化成相应的芳基硼酸酯，后者再在Pd-PEPPSI-IPr催化下可与另一分子芳基氯代物发生Suzuki–Miyaura反应得到二芳基化合物。值得说明的是，这一反应也可以实现“一锅法”并且不需要外源碱的添加，因为芳基钠和MeOBpin反应就能释放NaOMe，而且略过量的钠/石蜡油分散体会与偶联反应中加入的水反应生成NaOH。

图4. 芳基钠化合物参与的Suzuki–Miyaura反应。图片来源：Nat. Catal.

芳基钠直接用于芳基卤代物的交叉偶联

Fañanás–Mastral等人已经发现2,6-二甲氧基苯基锂可以在Pd-PEPPSI-IPent催化下与1-萘基溴在室温下偶联，以94%的收率得到5a。因此，研究人员也将制备的芳基钠化合物进行同样的反应，发现其都能与另一分子的芳基氯代物或溴代物以很高的收率得到二芳基化合物（除了对甲基氯苯）。如果没有催化剂存在，反应也能得到少量产物，可能是经历了苯炔中间态导致产物以区域异构体的形式存在。

图5. 芳基钠化合物直接参与的交叉偶联。图片来源：Nature

总结

Kazuhiko Takai课题组将尘封已久的有机钠试剂重新挖掘出来，验证了其在交叉偶联反应中的应用。他们通过钠/石蜡油分散体与多种不同廉价易得的芳基氯代物反应制得相应的有机钠化合物，并可将其顺利转化为相应的芳基锌和芳基硼酸酯，进而用于参与Negishi、Suzuki–Miyaura交叉偶联，由此可降低工业成本。作者还指出，未来他们将进一步研究廉价的催化剂（如铁催化剂）是否能催化这些有机钠化合物进行类似的反应。

原文

Organosodium compounds for catalytic cross-coupling

Sobi Asako, Hirotaka Nakajima, Kazuhiko Takai

Nat. Catal., 2019, 2, 297–303, DOI: 10.1038/s41929-019-0250-6

（本文由峰千朵供稿）