未分化结缔组织病对孕期有影响吗（免疫相关不良妊娠答疑解惑71）

作者：

刘　超 (山东省立第三医院)

张慧君 (河北省燕郊京东誉美肾病医院)

刘湘源 (北京大学第三医院)

基础篇

1.结缔组织病、未分化结缔组织病、自身免疫病和风湿病有何关系？

答：见图1所示。

(1)风湿病：在我国最早的医学经典《皇帝内经》中，风湿病指肢体关节肌肉疼痛的一类病症(“痹症”)。现在我们提及的风湿病是主要累及关节及关节周围附属结构的一组内科疾病，1993年美国风湿病学会提出分十大类，即弥漫性结缔组织病、与脊柱相关的关节炎、骨关节炎、感染所致风湿性综合征、伴有风湿性疾病的代谢或内分泌疾病、肿瘤、神经血管疾病、骨与软骨疾病、关节外疾病及其他有关节表现的疾病。

(2)自身免疫病：自身免疫病是人体自身免疫(免疫系统对自身成分发生无伤害作用的免疫应答)过强，导致自身组织和细胞损伤的一类疾病，风湿病大多属于自身免疫病。

(3)结缔组织病和未分化结缔组织病：结缔组织病是一种非器官特异性自身免疫病，是自身免疫病中的一种，也是风湿病的一大类，包括：类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、皮肌炎/多肌炎、未分化结缔组织病、混合性结缔组织病等。未分化结缔组织病属于结缔组织病中的一种。

2.什么是未分化结缔组织病?

答：未分化结缔组织病又称为未分化风湿病。1980年LeRoy最早提出未分化结缔组织综合征概念，引起了风湿病学者的广泛研究。直至1989年，Mosca等提出了未分化结缔组织病(undifferentiated connective tissue disease，UCTD)的概念，并建立了未分化结缔组织病的初步分类标准且被用于临床。本病具有多个结缔组织病的临床和免疫学实验室特点，但又不能满足任何一种特定疾病。目前主要依靠未分化结缔组织病的定义来诊断：当患者出现1种以上其他结缔组织病的症状或体征，以及一种以上自身抗体(如ANA、抗SSA抗体等)阳性，持续1年以上，但又不符合任何其他结缔组织病的诊断标准，可诊断为未分化结缔组织病。

3.未分化结缔组织病发病率高吗？是否有地区聚集现象？

答：由于选择的研究对象不同，文献报道的未分化结缔组织病患病率也有很大差异。1991年，Alarcon等报道在病程小于1年的410例结缔组织病患流行病学者中，52%(213例)符合早期未分化结缔组织病(EUCTD) 。Mosca等统计了1979~1998年就诊的91例结缔组织病患者，其中约20%左右的患者符合未分化结缔组织病，患病率明显低于前者的研究结果。其原因可能与该两项研究中入选病例的诊断标准及病程不同等有关。本病可见于所有种族。国外的一些研究认为，白色人种的发病率可能较高。

4.未分化结缔组织病是男性多还是女性多？

答：未分化结缔组织病发病年龄多在18~67岁之间，育龄期女性多见，儿童与老人发病也有报道。性别与发病有关，男女比例约为1:4~6。

5.未分化结缔组织病是一辈子的病吗？能否治愈以后不再服用药物？

答：研究表明，本病肺间质纤维化、肾损害和中枢神经系统损害等内脏受累发生率较低，预后相对较好。长期随访发现，有半数以上的患者可完全缓解。早诊断、早治疗，症状缓解并稳定后可逐渐减药，但不建议放弃维持治疗，每年定期复查。前瞻性研究发现，仅20%~40% 的未分化结缔组织病患者在 3～5 年后最终会进展为某种确定的结缔组织病；50％~60％的患者仍维持在未分化结缔组织病状态；10％~20％患者的症状逐渐减轻，但始终未发展成一种肯定的结缔组织病。处于稳定状态的未分化结缔组织病可停药观察。

6.未分化结缔组织病有无遗传？是传男还是传女？

答：未分化结缔组织病不是遗传病，但有一定遗传因素参与发病，患者的HLA-B8和HLA-DR3阳性率较正常人高。虽然本病在育龄期女性多见，但并无传男传女之说。

7.未分化结缔组织病会传染吗？夫妻可同房吗？

答：未分化结缔组织病是自身免疫病，不是传染病，不具传染性，夫妻可正常同房。

8.未分化结缔组织病与病毒感染或感冒有关系吗？

答：与多数结缔组织病一样，未分化结缔组织病可能与遗传、免疫、环境、性激素等有关系。同样，各种病毒感染或感冒可能是一种诱因，诱发疾病的发生和加重。

9.未分化结缔组织病是否与环境污染有关呢？

答：研究发现，本病的发生可能是某些环境因素如长期接触化学试剂等作用于易感个体的结果。在其发病过程中，环境和遗传因素均占有重要地位。在1998年，Lacey等人对205例未分化结缔组织病患者及2095例正常人对照进行了研究。结果发现，205例女性未分化结缔组织病患者中，25%(52/205)的研究对象有明确的化学溶剂接触史，而种族构成、受教育程度、婚姻经济状况和烟酒嗜好等因素匹配的2095例对照中仅有17% (364/2095)有明确的化学溶剂接触史。通过病史的详细研究发现，化学试剂、美容产品、药物、橡胶制品、油漆及颜料等与未分化结缔组织病发病显著相关。接触油漆、清洗剂和松节油等也可能与发病有关。最近，Lacey等的研究进一步提示，导管、人工关节和矫形手术的金属固定支架等医用植入物也可增加发病风险。以上研究均提示环境因素在未分化结缔组织病的发病中发挥了重要作用。

10.未分化结缔组织病的临床及实验室表现有哪些？

答：(1)一般症状：乏力、低热、淋巴结肿大等非特异性症状常见，最常见的有关节痛、关节炎、面部皮疹，阳光照射后加重、脱发、雷诺现象、口腔溃疡、干眼症、口干症、光敏感、反复流产等；

(2)绝大多数几乎不累及肾、肝、肺和脑等重要脏器，部分患者可有血白细胞减少症、贫血、血小板减少症、胸膜炎或心包炎、外周神经病。

(3)实验室检查：可发现血沉增快，抗核抗体、抗磷脂抗体、抗Ro／SSA抗体、抗RNP抗体或(和)类风湿因子等自身抗体阳性，高γ-球蛋白血症、低补体血症(C3、C4降低)、梅毒血清试验假阳性。北大人民医院风湿免疫科把发展为明确结缔组织病的未分化结缔组织病患者的临床表现、实验室特点进行了总结，并与国外研究进行了比较，见表2。

表2 结缔组织病患者的临床表现及实验室异常发生率(%)

注：*与其他症状比较，P< 0.05

11.未分化结缔组织病有哪些免疫学表现？

答：(1)以ANA阳性最为常见，阳性率在55%~100%，平均58%左右。以斑点型最常见，均质型和核周型均较少见；

(2) 少部分患者可出现类风湿因子、抗RNP抗体、抗SSA或SSB抗体阳性。抗RNP抗体的出现常与雷诺现象和关节炎有关，而抗SSA抗体阳性者常伴口眼干燥。

(3)很少出现抗ds-DNA抗体和抗Sm抗体阳性、梅毒血清试验假阳性和补体降低。参见表4。

12.未分化结缔组织病会出现月经紊乱吗？

答：未分化结缔组织病虽然在育龄期女性多见，但并没有统计数据表示本病可导致月经紊乱，但随着激素和免疫抑制药的使用，有可能会引起月经紊乱。

13.未分化结缔组织病的治疗原则是什么？

答：早期个体化治疗，以对症治疗为主，减轻患者症状，防止进一步发展，注意观察药物不良反应。

14.未分化结缔组织病患者能不用糖皮质激素吗？

答：对于症状较轻，如仅乏力、发热、关节痛或关节炎者可不用糖皮质激素，仅用非甾类抗炎药即可。当疗效不佳或症状较为严重，可予短程小、中剂量的糖皮质激素治疗。

15.未分化结缔组织病可以用中医中药治疗吗？

答：可以。多项临床研究表明，中医药可改善患者症状和体征，提高患者生活质量方面，随症施治，效果良好。

16.未分化结缔组织病一定会向系统性红斑狼疮转化吗？哪些表现提示会转化呢？

答：未分化结缔组织病不一定会向系统性红斑狼疮转化，是否转化与发病时的临床特点有关。北京协和医院就诊的70例未分化结缔组织病患者的临床转归进行分析发现，在5年内55.7% (39/70例)的未分化结缔组织病患者发展为系统性红斑狼疮。如果患者出现表3所示的症状或异常检查，提示将来可能向系统性红斑狼疮发展。如能及时发现这些指征，在病程早期及时接受了免疫抑制剂或激素等治疗，上述临床或化验异常可逐渐好转或消失，预防向狼疮转化。

17.未分化结缔组织病可预防吗？

答：预防是从发病原因入手，消除和减少易感因素，如避免接触油漆、清洗剂和松节油等，避免染发，预防感冒等，可能对预防有一定的作用。

18.未分化结缔组织病患者如果感冒了，怎么办？

答：(1)完善检查：血常规、肝肾功能、C-反应蛋白、血沉、降钙素原等；

(2)症状较轻者：多喝水、多休息、口服中成药(感冒灵颗粒、蒲地蓝口服液等)和维生素C等；

(3)症状较重：除以上措施外，如为病毒性感冒，加用抗病毒药，如为细菌性感冒，可用抗生素。

19.未分化结缔组织病患者合并感染，使用抗生素应注意哪些？

答：(1)掌握适应证：根据抗生素抗菌谱、患者自身情况(如病情、体质和肝肾功能等)及细菌学检查等选择用药。

(2)病毒性感染和诊断不明确(病情危重且高度怀疑细菌感染者除外)者不用抗生素。

(3)能用窄谱抗生素者不用广谱抗生素，能用低级别抗生素者不用高级别抗生素。

(4)预计一种抗生素有效，就不合用两种抗生素，可用可不用的尽量不用；

(5)轻中度感染一般不联合用抗生素；

(6)尽量避免皮肤和粘膜局部用抗生素：易发生过敏和易产生耐药菌。

(7)症状较为严重者，可尽早根据临床特点及标本涂片，经验性试验性治疗，但用抗生素前应采取标本进行细菌培养，如试用(急性感染为3天)未见效，换用其他药。标本涂片提示：

• 革兰阳性球菌：万古霉素(或去甲万古霉素)；
• 革兰阳性杆菌：万古霉素、氨苄西林或青霉素联合氨基糖苷类；
• 革兰阴性球菌：青霉素G或氟喹诺酮类或第三代头孢菌素；
• 革兰阴性杆菌：第三代头孢菌素 氨基糖苷类。

20.未分化结缔组织病患者有哪些日常注意事项？

答：①遵从医嘱，按时服药，定期复查。②正确对待病情，坚定战胜疾病的信心；③光过敏者应避免阳光直晒；有雷诺现象者需注意保暖；④加强运动，增强抵抗力；⑤要注意休息，合理饮食。

21.未分化结缔组织病患者能否用化妆品？

答：尽量避免应用含有较多化学成分的化妆品，避免引起皮肤过敏反应，从而激发自身免疫，引起疾病发作，尤其皮肤敏感者，更应注意。

22.未分化结缔组织病患者能预防接种吗？

答：(1)分化结缔组织病患者可以预防接种，可在免疫抑制剂使用的间歇期和维持期使用灭活疫苗。

(2)2019年，欧洲抗风湿病联盟关于成年自身免疫病患者疫苗接种的建议提出，对于大多数风湿病患者，强烈建议接种灭活流感疫苗及23价肺炎球菌多糖疫苗。有感染甲型和/或乙型肝炎风险的风湿病患者应接种甲型和/或乙型肝炎疫苗，甚至需加强免疫或被动免疫接种。

(3)对于使用低剂量泼尼松 (最大剂量≤ 20 mg/d) 或等效剂量的其他药包括甲氨喋呤 (每周≤ 0.4 mg/kg)或硫唑嘌呤 [≤ 3 mg/(kg·d)]，且病情平稳者可接种麻疹、风疹腮腺炎及带状疱疹疫苗。

妊娠篇

23.未分化结缔组织病患者能恋爱结婚生育吗？

答：未分化结缔组织病患者可恋爱结婚生育。在较好地调节了免疫状态后，保持病情稳定，可正常结婚生子。

24.未分化结缔组织病患者如何避孕？

答：尽量避免应用含雌激素的避孕药，但可选择仅含孕激素的避孕药，活动期患者推荐用屏障避孕法(如避孕套、节育环等)等安全有效的物理避孕方法。免疫抑制剂使用过强过长者不建议使用节育环避孕，因有诱发感染的危险。

25.未分化结缔组织病患者能进行药物流产吗？

答：(1)药物流产主要用米非司酮和米索前列醇，两药配伍对未分化结缔组织病的影响不大，但要在妇产科的指导下，方可进行药物流产。

(2)米非司酮本身不含孕激素、雌激素和雄激素，能与孕酮受体和糖皮质激素受体结合，具有抗孕激素和抗糖皮质激素的作用。米索前列醇是前列腺素制剂，具有刺激宫缩、扩张宫颈内口及溶解黄体等作用，用于终止妊娠和催产。

26.未分化结缔组织病患者孕前需评估哪些项目？

答：建议患者在无重要脏器受累，疾病稳定期，又未使用孕妇高风险药物前提下备孕。

• 是否有脏器损伤：重要脏器如肾脏和中枢神经系统等受累者少见，但在孕前也要做一些相关检查。
• 疾病活动度：病情持续活动者应推迟妊娠。
• 药物因素：病情稳定且有妊娠计划者，应提前于风湿免疫科门诊进行孕前咨询，逐步减少高风险药剂量至停药，或改为低风险药，随访６个月保证病情稳定。
• 相关自身抗体筛查：最好进行抗磷脂抗体谱的筛查。

27.未分化结缔组织病患者怀孕的时机和条件是什么？

答：病情缓解至少6个月，无严重的心、肺、肾及中枢神经系统受累，化验指标平稳，无身体不适，应用小剂量糖皮质激素，选择在孕期能应用的免疫抑制剂。

28.未分化结缔组织病对妊娠有何影响？

答：(1)妊娠前已诊断的稳定未分化结缔组织病患者发生妊娠不良事件风险轻度增高，而妊娠期新诊断的未分化结缔组织病患者发生妊娠不良事件的风险明显增加，包括胎儿生长受限、子痫前期、流产、早产、死产等。

(2)未分化结缔组织病患者更易发生复发性流产。

29.妊娠对未分化结缔组织病有何影响？

答：(1)妊娠可导致25％～30％的未分化结缔组织病病情复发，5％～10％的未分化结缔组织病可进展为确定的结缔组织病，如系统性红斑狼疮、干燥综合征、抗磷脂综合征、类风湿关节炎、系统性硬化症、炎性肌和等。

(2)未分化结缔组织病患者在妊娠过程中可能出现严重并发症，如血小板进行性减少、心肌炎、间质性肺炎、血管炎等。

30.在复发性免疫不良妊娠的病因中，未分化结缔组织病占主要的原因吗？

答：Spinillo等报道的一项包含了41例未分化结缔组织病孕妇的病例对照研究显示，未分化结缔组织病患者更易发生复发性流产，发生率约9.5％，而正常对照组的发生率仅1.2％(P=0.000 4)。2015年，上海仁济医院对已明确为自身免疫病病因的503例复发性流产患者的构成比分析发现，未分化结缔组织病占第二位，见表5。换言之，复发性流产是未分化结缔组织病患者一个常见且重要的临床表现。

31.未分化结缔组织病导致复发性不良妊娠的机制是什么？

答：目前机制尚不清楚，对未分化结缔组织病与流产关联的识别仍待进一步完善。凝血功能异常及免疫系统紊乱可能是未分化结缔组织病相关不良妊娠的重要发病机制。未分化结缔组织病常见的自身抗体本身也可能直接与妊娠不良事件相关。

32.未分化结缔组织病患者孕早期需评估哪些项目？多长时间监测一次？

答：(1)由产科和风湿科共同管理，定期监测母胎情况。风湿科每4～8周随访1次，了解药物毒性、病情有无复发或进展; 产科每个月随访1次，包括常规妊娠监测和筛查妊娠不良结局情况。

(2)对于复发性不良妊娠使用药物的患者，孕早期隔日或隔数日监测孕三项，直到HCG超过10万，每月复查一次血尿常规、肝肾功能、血小板聚集率、D-二聚体、甲功、NK细胞比例、肿瘤坏死因子/白介素10比值、子宫动脉血流超声及胎儿彩超等，每3个月复查一次自身抗体谱。

33.与正常孕妇相比，未分化结缔组织病孕妇有哪些特别注意点？

答：(1)孕期不仅仅到妇产科就诊，还应该到风湿免疫科就诊，监测病情活动、药物毒性、胎儿发育情况等；

(2)把握孕期药物的使用，有些药物孕期如甲氨蝶呤不能用，有些药物如羟氯喹孕期可用；

(3)更应关注补充叶酸，尤其是刚停用甲氨蝶呤的患者，孕前3个月和整个孕期均应该使用；

(4)在孕16~18周以后，需关注抗SSA和或SSB抗体是否导致胎儿心脏异常，包括心脏传导阻滞等；

(5)更应注意预防感冒，因孕期可能更易感冒。注意保持心情舒畅和健康的生活方式，保证维生素和钙的摄入充足。

34.无任何风湿症状的多次不良妊娠患者，化验ANA1：320( )，可诊断为未分化结缔组织病吗？

答：(1)国内有学者认为，复发性流产可能是系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征及未分化结缔组织病等的临床表现之一，因此，临床上不明原因的复发性流产患者，若有血清自身抗体阳性，即使缺乏结缔组织病相关的其他临床表现，在排除导致自身抗体阳性的其他因素后，也可诊断为未分化结缔组织病。

(2)该患者无任何风湿症状，有多次不良妊娠患，化验ANA1：320( )，若能排除导致自身抗体阳性的其他因素，可诊断为未分化结缔组织病。

35.为何未分化结缔组织病孕妇也可能会引起新生儿心脏传导阻滞或新生儿狼疮呢？

答：(1)由于未分化结缔组织病患者血清中的抗SSA和(或)抗SSB抗体可出现阳性，而不管是哪种风湿免疫病，只要这两种自身抗体单个阳性或同时阳性，均可能通过脐带进入胎儿心脏窦房结内，导致新生儿心脏传导阻滞。

(2)未分化结缔组织病患者血清中可能出现的抗SSA、抗SSB和(或)抗 U1RNP抗体与新生儿狼疮有明显的相关性。

36.抗SSA和(或)抗SSB抗体阳性的未分化结缔组织病孕妇需预防胎儿房室传导阻滞吗？

答：(1)对于以前从来没有生育过心脏传导阻滞婴儿的未分化结缔组织病孕妇，妊娠时整个妊娠期使用羟氯喹(400 mg／d)预防，可降低72％的发生率，应在孕16周前尽早使用；

(2)对于以前生育过心脏传导阻滞婴儿的未分化结缔组织病孕妇，除采取以上措施外，在孕14周和孕18周用免疫球蛋白，1g/kg，甲强龙从孕期14周开始用 32mg/d，第16周减至16mg/d，第24w 减至8mg/d并维持，从 16～18周开始到第 26 周，连续进行胎儿心脏彩色多普勒超声检查，每周检查 1 次。

37.未分化结缔组织病患者能做试管婴儿吗？应有哪些注意事项？

答：未分化结缔组织病患者能做试管婴儿。注意事项包括：

(1)病情稳定至少半年后才行辅助生殖；

(2)合并抗磷脂综合征或抗磷脂抗体阳性或有血栓史者应使用低分子肝素和(或)小剂量阿司匹林；

(3)不停用小剂量激素和羟氯喹；

(4)种植单个胚胎(最好为冻胚移植)；

(5)用天然雌二醇(戊酸雌二醇-补佳乐,雌酮,17β-雌二醇)或孕激素(黄体酮注射液,黄体酮胶囊阴道塞入)；

(6)取卵前,低剂量阿司匹林应停用至少3~7天,取卵后第2天恢复；低分子肝素至少停12h,只要无出血,在同一天即可恢复，至少在移植胚胎当天开始用阿司匹林和低分子肝素。

38.未分化结缔组织病患者是否会出现反复试管着床失败？

答: 未分化结缔组织病患者可能会出现反复试管着床失败。未分化结缔组织病属于自身免疫病，当未分化结缔组织病患者受孕时，作为外来物的“精子”可能会刺激身体的免疫系统，可引起“过激”反应，出现免疫系统攻击胚胎的情况，导致反复试管移植不着床。

39.未分化结缔组织病孕妇如何治疗？

答：(1)病情较轻：用小剂量的糖皮质激素加羟氯喹，很少需要使用免疫抑制剂。

(2)病情较重：可酌情加环孢素或他克莫司，必要时可用静注人免疫球蛋白治疗。

(3)凝血异常：可能需用小剂量阿司匹林和(或)低分子肝素。

40.未分化结缔组织病孕妇用药注意哪些？

答：(1)孕期可使用的药物包括小剂量糖皮质激素、羟氯喹、硫唑嘌呤(剂量应<2mg/(kg.d)，用前最好测功能性巯基嘌呤甲基转移酶，基因突变者禁用)、环胞素A或他克莫司等，禁用的药物包括甲氨蝶呤、环磷酰胺、雷公藤、吗替麦考酚酯和瘤可宁等；

(2)有眼底病变、严重心脏传导阻滞和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症(G6PD缺乏症，又叫蚕豆病)者不用羟氯喹；过去或现在有恶性肿瘤、肾脏功能不全或未控制的高血压等不用环孢素；

(3)定期化验血尿常规和肝肾功能、查心电图及眼底。

41.未分化结缔组织病孕妇如何监测病情变化？

答：(1)症状：有无症状的改变，如关节痛、关节炎、雷诺现象等；

(2)有无重要产科并发症：如子痫前期和胎儿生长受限等，定期产检，加强胎儿子宫动脉、脐动脉、大脑中动脉的监测。

(3)凝血指标及自身抗体滴度有无改变。

42.未分化结缔组织病孕妇出现肝损害，怎么办？

答：未分化结缔组织病患者出现肝损害时要考虑几点：

(1)药物性肝损害，尽量避免选择对肝脏有影响的药，同时加用保肝药如易善复、复方甘草酸苷和/或注射用还原型谷胱甘肽。

(2)除外病毒性肝炎，查甲肝、乙肝、丙肝等病毒指标，如有异常并且有病毒复制，需加抗病毒药物如替比夫定等。

(3)注意是否合并自身免疫性肝病，查自免肝抗体，若阳性者在硫酸羟氯喹基础上可以加用白芍总苷胶囊和(或)熊去氧胆酸胶囊；

(4)必要时静注人免疫球蛋白治疗起到封闭自身抗体减少免疫损伤。

43.未分化结缔组织病孕妇出现腹泻，怎么办？

答：(1)多休息，喝有咸味的白粥，多喝盐水，多吃维生素c和叶酸丰富的食物，避免吃辛辣油腻不消化的食物；

(2)严重腹泻及时就诊，因可能导致宫缩引起流产，进行必要的检查如大便常规和血常规等，判断是病毒、细菌感染还是肠道功能紊乱等，补充水分和电解质(尤其是钾离子)，控制感染，使用黄连素和(或)思密达等止泻，适当服用益生菌，调整肠道菌群。

44.反复不良妊娠的未分化结缔组织病患者用药后会导致胎儿畸形吗？

答：导致胎儿畸形的原因很复杂，详见表6。从表中可以看出，真正因药物因素导致胎儿畸形的百分比不到1%。我们对免疫相关性复发性病态妊娠分娩后的孕妇(多数为复发性流产患者)进行了两次大规模的随访调查。第一次是2019年春节期间采用电话和个人微信进行随访，所使用药见表7，随访孩子578例(双胞胎31例)，最大9岁，最小刚出生，平均2.2岁，早产58例(最小孕28周, 占11.2%)，普遍的回答是宝宝聪明健康和笑点低。2例患者在孕晚期出现子痫，紧急剖宫产，2例患者出现分娩手术时大出血，1例患者孕31周出现胎膜早破，紧急剖宫产，有先天缺陷婴儿11例(1.9%,11/578)，见表8。第二次是2020年春节期间通过《湘源患友之家》公众微信号软件——《刘姥爷宝宝回访表》进行的随访，随访已分娩的宝妈880例(多数为复发性流产患者)，其中完全健康的孩子836例(占95%)，反映有问题的44例(占5%,包括轻微异常)，其中易过敏13例，易感冒9例，心脏异常6例(房缺3例，室缺1例，心内膜弹力纤维增生症1例，肺动脉狭窄和右室双出口1例)，胃肠异常6例(便秘1例，肠绞痛2例，消化不良2例，小肠畸形1例)，其他均为个案，包括喉软骨发育不良、头部血肿、轻度心肌炎、贫血、缺钙、轻度枕区癫痫、中性粒细胞少、尿中小结晶、唇隐裂、眼部血管瘤和常呻吟等，其中较为严重者12例(占1.4%，含心脏异常6例、小肠畸形1例、肠绞痛2例，喉软骨发育不良1例，轻度枕区癫痫1例和唇隐裂1例)。大部分的孩子聪明、健康和笑点低，有异常的孩子通过治疗后，均恢复健康。

45.随访孕期用药患者所生孩子所出现的异常情况与药物相关吗？

答：没有明确相关性。主要原因如下：

(1)与正常孕产妇相比，免疫相关性复发性病态妊娠患者(多数为复发性流产患者)分娩先天缺陷孩子的机率未增高：根据北京协和医院郎景和院士对普通孕妇的调查数据，我国每年新的出生缺陷小孩90万，发生率为5.6%，其中，先天性心脏病最多，超过13万，其次是先天性听力障碍(3.5万例)、唐氏综合征(2.5万例)、唇腭裂(2.3万例)和神经管缺陷(1.8万例)，而在2019年和2020年，我们随访较严重的先天缺陷孩子机率分别为1.9%(11/578)和1.4%(12/880)；

(2)分娩先天缺陷的类型基本一致：均以先天性心脏病为主要类型；

(3)与生育正常孩子组相比，生育先天缺陷孩子组的用药上无显著性差异：使用的药物包括阿司匹林、羟氯喹和低分子肝素，顽固性的严重患者短期用糖皮质激素、环孢素、抗TNFα生物制剂、HCG、免疫球蛋白和粒细胞集落刺激因子；

(4)某些以前怀孕过胎儿心脏缺陷的患者，经过检查考虑为抗SSA和或抗SSB抗体所致，再次怀孕期间用抗风湿药后，胎儿未出现心脏异常；

(5)孕期用药符合国际或国内指南或建议。

46.未分化结缔组织病患者孕期感冒怎么办？

(1)基本处理：多饮开水或姜糖水，饮食清淡，多食蔬菜水果，保持大便通畅，注意休息，使用不含碘制剂的止咳药，头痛发热者，可口服扑热息痛等，孕晚期和孕早期不用非甾类抗炎药。

(2)不同孕期：孕早期感冒对胎儿的影响相对较大，流感病毒或感冒药都有可能对胎儿造成致畸如胎儿先天性心脏病及兔唇、脑积水、无脑和小头畸形等，严重者可能会被建议终止妊娠。孕中期和孕晚期感冒对胎儿的影响相对较小，用药相对安全。若感冒严重，长时间高烧会妨碍子宫内胎儿的发育，极端咳嗽也可能引起早期破水，甚至是早产。

(3)严重程度：轻微感冒无需服感冒药，一周可自行痊愈，对胎儿不会有什么影响。症状较严重者，特别是持续高烧不退和剧咳，有可能对胎儿造成一定的影响，尽快就诊。

(4)是何种原因造成的感冒：由流感病毒引起的感冒可用奥司他韦(达菲，75mg，口服，每日2次)、扎那米韦、阿昔洛韦、万乃洛韦、帕拉米韦、阿比朵尔、蒲地兰口服液、板蓝根和小柴胡等，禁用利巴韦林。由细菌感染引起的感冒可用青霉素类、头孢类、大环内酯类(阿奇霉素，红霉素)抗生素。

47.未分化结缔组织病患者孕期出现肝损害怎么办？

答：注意多休息，适量多喝蜂蜜水，多补充对肝脏有益的食物，水果，如豆制品，海鲜，海藻，黄瓜，百合，蘑菇，香蕉，苹果，荔枝，草莓等，如果损害较为严重，需住院治疗，使用易善复、肝泰乐、双环醇或复方甘草酸苷注射液等。

48.未分化结缔组织病患者孕期腹泻怎么办？

答：(1)多休息，喝有咸味的白粥，多喝盐水，多吃维生素c和叶酸丰富的食物，避免吃辛辣油腻不消化的食物；

(2)严重腹泻及时就诊，因可能导致宫缩引起流产，进行必要的检查如大便常规和血常规等，判断是病毒、细菌感染还是肠道功能紊乱等，补水分和电解质(尤其是钾离子)，控制感染，使用黄连素和或思密达等止泻，适当服用益生菌，调整肠道菌群。

49.未分化结缔组织病终止妊娠的时机是什么？

答：(1)建议在产科、风湿科、儿科等多学科医师的指导下选择合适的终止妊娠时机；

(2)若病情稳定，无产科并发症，则可期待至足月；

(3)若病情严重，如伴重要脏器损害，不论孕周大小，均应及时终止妊娠。

50.未分化结缔组织病患者用何种分娩方式和麻醉方式？

答： (1)妊娠满37周后，若病情稳定或轻度活动且无阴道分娩禁忌和并发症者，可在风湿免疫科及产科共同监控下，等待自然分娩。

(2)当妊娠37周前出现风湿活动及产科并发症时，应全面评估疾病活动程度和胎儿情况，根据病情增加激素用量，如病情能获得有效控制，则可在密切监测下尽量延长孕周，当大剂量激素治疗仍难以控制病情或需加免疫抑制剂时，可及时终止妊娠，放宽剖宫产指征，选剖宫产，麻醉方式尽量采取硬膜外麻醉为主。

(3)当发生病情加重，有重要脏器受累而妊娠周数尚早，胎儿存活可能性很小时，应以治疗母体疾病为主(如放弃胎儿)，在病情稳定后引产，经阴道分娩。

51.未分化结缔组织病患者分娩有哪些注意事项？

答：(1)孕期病情稳定，且无明显的内脏损害者：在妇产科大夫指导下，可安全自然分娩，分娩前提前住院。

(2)合并抗磷脂综合征或易栓症且在孕期用阿司匹林和低分子肝素者：孕34周停用阿司匹林，分娩前1~3天停用低分子肝素，分娩后第二天重新加上低分子肝素，继续使用6周左右。

(3)自然分娩者，长期用小剂量糖皮质激素者在分娩前后可不增加激素剂量，剖宫产者可在临产时、产后第1天和第2天用相当于产前激素剂量1~3倍的琥伯酸氢化可的松或甲基强的松龙静点，产后第3天恢复产前剂量，维持6周。

52.未分化结缔组织病患者孕期一直用阿司匹林和羟氯喹，目前已分娩，无任何症状，化验ANA、抗SSA和RNP抗体阳性，能否停药哺乳？

答：(1)分娩后可停用阿司匹林不需要再用。

(2)因多种自身抗体持续阳性，为防止转化为其他明确的结缔组织病，不建议停羟氯喹，且服用羟氯喹的患者不影响哺乳，羟氯喹通过乳汁分泌的浓度小于1%，美国儿科学会和英国风湿病学会均认为可安全用于哺乳期。

53.未分化结缔组织病患者分娩后是否可母乳喂养？

答：可母乳喂养，且推荐母乳喂养，注意多休息，风湿科和产科医生共同评估，监测疾病的复发和进展；

(1)用泼尼松、甲泼尼龙、羟氯喹、阿司匹林、肝素及华法林的患者不影响母乳喂养；

(2)服用泼尼松剂量超过40mg/d或相当剂量者，应弃去服药后4 h内的乳汁，并在服药4 h后再哺乳，

(3)服用环磷酰胺、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、来氟米特、硫唑嘌呤、环孢素A及他克莫司的患者不宜哺乳。

54.未分化结缔组织病患者分娩后有哪些注意事项？

答:(1)密切随访6~12周，全面评价疾病活动度，警惕未分化结缔组织病复发或加重；

(2)避免应用可通过乳汁代谢的药物(强的松剂量＜40mg/d可哺乳)；

(3)曾出现先兆子痫者需长期监测，警惕心血管事件发生。合并抗磷脂抗体阳性患者产后仍需严密监测血栓风险，可预防剂量低分子肝素治疗6周。

(4)注意分娩后伤口及会阴部的清洁护理，用０.１％醋酸洗泰消毒会阴伤口，２次／ｄ，预防感染。

(5)产后还应保持足够的休息及营养，避免疲劳，并注意落实避孕措施，以免太早再度怀孕，影响身体健康。

55.男性未分化结缔组织病能否结婚生育？是否会影响精子质量和数量？

答：未分化结缔组织病疾病本身是很少影响到怀孕，也不会影响到性功能和各种生殖功能，所以男性未分化结缔组织病患者可以正常结婚生育，精子的质量好坏取决于本身的生活饮食习惯，与疾病本身关系不大。非甾体抗炎止痛药、糖皮质激素、硫酸羟氯喹、硫唑嘌呤、环孢素A、吗替麦考酚酯等不影响。但甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、环磷酰胺、雷公藤等药物会有影响。环磷酰胺可引起男性生殖细胞损害，累积剂量达到7.5/m2可能让男性产生永久性不育。柳氮磺吡啶可影响晚期精子成熟，导致可逆性精子活力下降，所以建议有生育需求的男性朋友备孕期3月停用柳氮磺吡啶。甲氨蝶呤对生精能力无明显影响，也可能导致可逆性不育，建议与计划怀孕前3个月停用。来氟米特对男性生育力影响甚微，但缺乏足够研究报道，目前对服用来氟米特有想生育的男性科参考女性患者的方案，服用消胆胺消除来氟米特的副作用。

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【10】李素玲. 人工流产和药物流产对再次妊娠孕产期并发症的影响.医疗装备,2017,30(9): 98-98.

致　谢

2020年春节后，我们陆续推出了《免疫性不良妊娠答疑解惑》和《免疫不良妊娠病例讨论》系列专题，受到了广大患者和同行的好评，在此，对已参与该专题撰写、编辑、修改和补充的医生、专家和教授（见如下名单）表示深深的感谢！

众所周知，复发性不良妊娠的诊疗涉及面很广，不是哪一个医学专业所能完全覆盖的，每个医学专业的大夫观点和意见不尽相同，甚至完全相反，而广大的患友们更是非常迷惑、焦虑、痛苦甚至绝望，无所适从。为此，我们收集了数十场患者教育会过程中，患友们常提到或较关注的问题，组织全国相应专业的博士、高年资医生、专家和教授，以提问关键词相关内容的方式，进行了详细客观的回答，希望能对每一位有不良妊娠史孕妈妈的顺利怀孕和分娩有所帮助！

值得注意的是，《免疫性不良妊娠答疑解惑》系列专题内容是每一位医学工作者通过查阅国内外的文献资料，并结合自己的临床实践总结出来的，不一定适合于所有的患者，每一位患者应根据自身情况来综合分析和判断，这些资料仅供参考！

当然，在撰写、编辑、修改和补充过程中，肯定仍有不少的遗漏和错误，希望广大的读者们批评指正，我们将在出版书籍时予以纠正，谢谢！

刘湘源及其团队

2020-4-29

医学博士、医生、专家和教授名单

（已网络发布，按省市及姓氏拼音排序）

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