微生物致病的基础（传染病的始作俑者）

作者丨[德]汉诺·夏里修斯 里夏德·弗里贝

显微镜问世以前，可想而知，人们并不知道细小、极小、显微小的生物世界是热闹又充满生命力的。

17世纪70年代，荷兰台夫特的列文虎克在闲暇之余通过自制的放大镜观察世界。这是一台前所未有的仪器。列文虎克是市政府的公职人员，据说也从事布料买卖，为了精确判断货物质量，这名科学自学者便设计出一种镜片结构。

现存的列文虎克显微镜

列文虎克因此成为历史记载中材料科学的始祖，更被人视为微生物学之父，他不只用显微镜观察斜纹软尼布和帆布，池塘里的水和嘴里的牙垢也是他观察的对象。他所琢磨的镜片中，最好能将物体放大整整五百倍，加上他过人的好眼力，轻易就能观察到一整群单细胞生物或大型细菌，并且将它们描绘下来。

1676年，他将自己汇总的观察结果寄给伦敦皇家学会，报告中还穿插着各式手制绘图。此举使一波又一波想要先睹为快的人潮涌 进台夫特，在目睹那一切之前，没有人愿意相信列文虎克所声称的“人类肉眼无法企及之处存在一个充满生命力的小宇宙”竟然会是事实。只要透过这些台夫特的镜片瞧上几眼，再不信邪的怀疑论者也会马上心服口服，据说连俄国沙皇都曾亲自到访，和普通老百姓一样乖乖遵守了这位布商“仅限眼观，请勿碰触”的规矩。

一个崭新的世界就此崛起，而列文虎克嘴里活生生的蛀牙菌也就此成了微生物学界首度在人身上发现的微生物族群。在此同时， 另一名显微镜先锋英格兰人胡克，则观察到植物是由细胞所构成的，成为第一个以“细胞生命”这个在当时仍显突兀的主题发表论文的学者。

列文虎克

早在数百、甚至数千年前，人们就知道水里、皮肤上、咳嗽的飞沫中、动物或人类的排泄物里存在着某种肉眼看不见、但极度活跃且充满力量的东西。

大约在公元前2800年，巴基斯坦的印度河一带就有厕所的存在了，北大西洋的奥克尼岛也发现年代相近的类似遗迹，想必当时是出于卫生需求才建造了这些厕所。麻风病患者被隔离并且切断与外界所有联系的记录不仅见于《圣经》，人们并不知道碰触粪便或某些患者之所以会危害健康，其实都是那些微乎其微的小生物搞的鬼，就连《圣经》都没有告诉我们这一点。

列文虎克的重要发现正是本书所要探讨和介绍的主题 ：寄居在我们体内和身上的微生物。然而，没有人想到那些在放大镜下被发现的“微小生物”竟是对人体健康有重要影响的同伴，更是引起疾病的始作俑者，毕竟它们实在是太小了。

有些疾病则是会传染的，至于为什么会是这样？详细原因我们仍不清楚。

以毒攻毒

随着时代演进，人们身体不适的症状——如今被称作感染性疾病——并没有减缓，越多的人挤在狭小空间时，发生的频率就越高。

《圣经》教导我们将患者隔离或避免与之接触，这种残酷的方法却不见得有效。

自中古世纪以来，伊斯兰世界在许多领域都采用了更为领先创新的治疗方式，无论是学院派的医术还是民间疗法皆是如此。奥斯曼帝国早已普遍使用西方人的人痘接种术来对抗天花，人痘这个词在德文里大概等同于“脓疱”

（Pickelung）

的意思，也就是从病情尚未恶化的患者身上取出腐化的脓液，涂抹于另一个健康的人被划开的皮肤上。18世纪初，英格兰驻奥斯曼帝国大使的夫人蒙塔古夫人，在伊斯坦堡亲眼见证了这项疗法，确信其中疗效的她让自己的孩子也去接种，回到伦敦后更致力于推广这套预防接种的方法。

事实上，这套预防感染的措施真正的发源地还要再往东移，创始的年代也更为久远，大约于公元前1500年就有人在印度施行这项技术了。根据一位名为霍尔威尔的医生在18世纪下半叶所留下的记录，天花和其他疾病皆起因于微生物的说法也是源于印度。1776年，在列文虎克致函伦敦的100年后，霍尔威尔也写了一封信到伦敦皇家内科医学院，信里头提到“大量在空气中飘浮却无法捉摸的微生物”是引发流行性疾病，“尤其是天花”的主因。

英国伦敦为应对天花流行建造的天花医院的病房。

与此同时，人们也在中国清朝发现有文献对于这项技术有更加详尽的说明。目前可以确知最早的记录是一份1549年的文献，比起上述几份都还要来得久远。根据这份文献，这项技术很可能早在10 世纪就普遍存在中国了 ；此外，伏尔泰也曾在1733年记述，北高加索的居民开始使用“接种”这项技术的“年代已不可考”。

无论在印度、中国或是土耳其，这项技术在执行上都遵循一个共同的重要原则 ：仅从病情尚未恶化的患者身上取得脓液植入健康者皮肤底下。这个关键因素将决定这项技术会为接种者带来致命疾病或是让他终身免于感染天花，然而当时的人们并不知道若是稍有不慎，可能造成如此天差地别的两种结果。他们只是从两名病毒携带者中选择危险性较低的取得脓液，注射少量这种脓液到健康者局部的皮肤组织里。在大多数案例中，几乎没有发生特别严重的副作用，免疫系统也顺利建立终身受用的防御机制。

自幼便拥有过人美貌的蒙塔古夫人在26岁那年染上天花病毒， 虽然活了下来，却也留下不少疤痕，不过这一切仍得归功于被引入中欧的人痘接种术。这项技术拯救了无数人的性命，也为不少妇女保住了姣好面容，但这并不表示这种疗法毫无风险。接种者约有3% 的死亡率，许多人则会持续发病好几周，这些威胁直到詹纳发明疫苗后才有了被消除的可能。

全是挤奶女工的功劳

先前我们把人痘接种技术理解为德文的“脓疱”，那么疫苗接种在德文里大概可以译作“牛痘”

（Rinderung）

。事实上，詹纳也只是改变了取得疫苗的途径 ：他没有使用人类的天花制作疫苗，而是采用了一般来说不会传染给人类的牛痘。我们现在知道牛痘病毒和天花病毒非常相似，足以让人类的免疫系统做好预防病毒感染的准备。詹纳对于病毒和抗体其实一无所知，他只知道挤奶女工的手上经常出现小型肿块，而这些肿块使得她们免疫于天花。

因此，比微小的细菌还要小得多的病毒便成为现代医学首度成功制服的微生物，不过人们却是在浑然不觉的情况下赢得了这场圣战。

詹纳给8岁的菲普斯“种痘”。

人类自数百、甚至数千年以前便懂得利用微生物，像是以细菌制作酸奶和腌渍品、混入茶叶制成康普茶，或是利用酵母菌制作啤酒和其他酒品，但人们并不知道这一切都是无数微小生物辛勤劳动的结果。

每每提及细菌或是病毒，人们总是直觉认定不会有什么好消息，让人容易产生负面联想的主因很可能是微生物学史直至近年才逐渐转向积极寻找、挖掘微生物的正面特质。这股趋势从天花开始， 接着是结核和霍乱，后来则有莱姆病和各种以 Hs 和 Ns 编号为名的流感病毒，直至今日仍尚未停下脚步。人们习惯把细菌与病毒和疾病画上等号，这么想并没有错，但对这些微生物认识得越多，你就越会发现这其实是一体两面的问题，毕竟在医学微生物学领域，我 们对微生物破坏力的关注的确远远超过它们所带来的效益。

酿成大病的小家伙

有一部分的西方科学家后来接受了源自于印度的观点，认为“大量看不见又摸不着的小动物”可能带来疾病。不过促使意大利科学家巴锡同意这种看法的并不是某种人类的疾病，而是小虫子的，还是那些足以影响当时经济情势的小虫子 ：染上某种稀有疾病的蚕。一旦这些小虫的身体裹上了一层白色粉末，它们就会死去，这种情况从19世纪初开始遍及法国和意大利的养蚕场，造成了重大损失。

巴锡花了整整25年才发现引发这场灾难的幕后黑手其实是一种生物，而且这种疾病是会传染的。他因此建议养蚕场加强卫生管理，并且随时留意蚕的状况，以便实时隔离染病的虫，减少它们与健康的蚕接触的机会。这些改善措施后来奏效，巴锡也因此声名大噪。

意大利科学家巴锡

然而巴锡并不知道真正的病源其实是一种霉菌，而包覆蚕身上的白色粉末实际上是成千上万个孢子，但他确定这种疾病并非自然界偶发的意外，而是一种普遍的现象，所有植物、动物和人类都无法幸免。同时，他也大胆揣测，许多疾病都是微小生物经由各种传染途径所引起的。

或许有人会想，总该轮到科赫和巴斯德登场了吧！现在还不是时候，请诸位再耐心等等，因为我们要先介绍对这两位大名鼎鼎的人物产生深远影响的思想家和师长。科赫的老师是亨勒，亨勒一方面在柏林跟随知名学者、动物学创始人米勒学习医学，发表了许多解剖学的重大发现 ；另一方面，他也支持巴锡的论点，并在1840年撰写的《关于瘴气和传染》

（Von den Miasmen und Kontagien）

一文中以此为基础为传染病建立了史上第一套具有完整科学论据的 “细菌理论”。

名叫科赫的乡下医生

大约在同一时期，维也纳医生塞麦尔维斯得出一个相当有用的结论，他呼吁医生从解剖室移动到产房前应该先洗净双手并且更衣，否则可能将产褥热传染给别人。这项举动发挥了效用，产房里的死亡率减少了约2/3，不过当时人们认为这种形同如厕守则的规定有亵渎神圣医职之嫌，使得这位空有创新想法的医生陷入处处碰壁、一职难求的窘境。

让我们将故事场景从维也纳西城搬到位于现今波兰波森省一个名为沃斯坦恩的偏僻乡村小镇。19世纪70年代有个名为科赫的医生在此行医，这名年轻的医生曾在哥廷根拜亨勒为师，并且承袭了亨勒的观点，认为微生物是传染疾病的罪魁祸首。这种看法在当时已在很大程度上被人们接纳，不过科赫利用工作之余的闲暇时间在自己的诊所里为此找到了证据。他以一丝不苟的精神研究炭疽病，将长条状的细菌从受到感染的动物血液里分离出来并且加以描述，然后利用营养液培养这些细菌，再将它们重新植入实验动物的体内使其发病。

科赫

科赫在1876年发表的论文《炭疽病病因学——以炭疽杆菌发展史为本 》

（Die Aetiologie der Milzbrand-Krankheit, begründet auf die Entwicklungsgeschichte des Bacillus anthracis）

被视为微生物学史上关键性的转折点。这不仅是第一篇以严谨的科学研究证明微生物的 确给动物和人类带来疾病的专业报告，同时也全面革新了这个领域 的研究方法，比如帮细菌染色和剖析细菌的特殊技巧、微生物的显微摄影、细菌的隔离，以及使用不同的营养液加以培养。与此同时， 植物学家科恩也开始着手将细菌的种类和族群按照系统分类，并在1875年首创芽孢杆菌属

（Bacillus）

这个属名，因此被后人视为 “细菌学之父”。

芬妮的配方与彼得里的热卖品

在那之后，微生物学界展现了与过往截然不同的全新气象 ：科赫和巴德斯分别在柏林与巴黎设立了自己的机构，科赫发现了结核杆菌和霍乱的病原菌，巴德斯则利用病原菌活体发展出抑制炭疽病和狂犬病的疫苗 ；几年后，美国人沙蒙和史密斯发现不活化疫苗同样能用于免疫接种。萨克森医生黑塞的太太芬妮发现胶凝剂洋菜相当适合用来培养细菌，科赫的助手彼得里则发明了每个实验室至今都不可或缺的培养皿，这些以彼得里的名字命名的实验器材一开始是用玻璃制作的，现在则改用人造材料制成。1882-1884年， 乌克兰人梅契尼可夫先后在海星和脊椎动物体内发现吞噬细菌和非己物质的细胞，同时期的埃尔利希则描述了抗体在免疫系统中所发挥的功能，他们两人不但都发现了免疫系统中重要的组成分子，同时也是有史以来首度直接观察到微生物和动物身体或人体实际互动往来的幸运儿。

巴斯德

尽管英国医生罗伯茨早在1874年便指出某些培养的霉菌具有杀菌的功能，人们却一直到将近70年后才利用培养出来的青霉素

（Penicillin，或可音译为盘尼西林）

和链霉素

（Streptomycin）

制造出首批抗生素。不久，人们将那些无法用微过滤器从液体中筛出的病原菌定义为“病毒”，然而病毒真正的模样却直到1925年才经由紫外线显微镜的镜头向世人揭露。

直到科赫为止，微生物学史主要着重于探讨微生物在人类世界中所扮演的角色 ：在列文虎克的时代，这些肉眼看不见的小生物虽然迷人，却因为太过微小而在人们的日常生活中显得微不足道，到了19世纪末，风光不再的它们成了人类誓言抵抗的敌军、加害者、疾病的祸根以及掠夺者。这场人菌大战同时吸引了不少研究者注意， 其中柏林的埃尔利希在1912年发现洒尔佛散

（Salvarsan）

能有效医治梅毒这种传染病。至此，除了少数被用来制作啤酒、葡萄酒和酸菜的菌体，其他微生物一概被视为洪水猛兽。事实上，人们的认知到今天还是没有太大改变 ：细菌就是不健康的，就算无菌不见得一定是好事，但至少是安全的 ；也因此，“抗菌”仍旧是当今肥皂和各式清洁剂的最大卖点。

好细菌？

不久，科学家们便察觉到细菌和其他微生物也可能是有用的。维诺格拉斯基在1890年发现自然界中的氮循环，连带揭露了土壤细菌对天然氮肥的重要性，他更从研究中找到能够从铁盐、硫化氢或氨获取能量的细菌。此外，梅契尼可夫也在1907年大胆臆测，随着食物进入人体肠道的细菌应该是健康而且是有益于延长生命的，一年后，他便因免疫研究上的重大发现而获得诺贝尔奖。

很快地，研究者就发现微生物最大的好处其实在于相当适合作为研究对象和工具 ：微生物不但细小、廉价、容易取得，而且是操控方便、繁衍快速的实验品，所有和生物学有关的问题都能通过微生物进行更加深入的研究，像是性、代谢作用、生态学、变态和多样性，以及基因学等。

梅契尼科夫逝世100周年纪念邮票。

1900年前后，贝杰林克就已经推断，比起植物或动物，细菌和霉菌更适合拿来研究遗传法则。他在列文虎克的故乡台夫特创立了微生物学的荷兰学派，并且以生物化学法研究微生物的生命历程、酵素作用和遗传法则。1936年，加州的科学家以红霉菌

（Neuro-spora）

进行交叉试验，绘制出第一份人类染色体图谱。几年后，感染细菌的病毒，也就是所谓的噬菌体，成就了分子遗传学，而划时代的高点当然是沃森、克里克和罗莎琳德·富兰克林在1953年解开了 DNA 结构之谜。在这之后，为了进一步了解基因的组成以及如何调节基因，细菌及其遗传物质成为莫诺、贾克伯和其他许多基因学家持续研究的对象。

《自然》杂志刊登了由沃森与克里克合著得论文，解开了 DNA 结构之谜。

随着时序演进，微生物逐渐退出了研究主流。天花在1979年被正式宣告彻底绝迹，而早在成功消灭天花的10年前，时任美国公共卫生局局长、同时也是美国当时地位最崇高的医生斯图尔德便公开宣告，人们再也不用为传染病感到苦恼了。从贝杰林克的年代开始，在将近100年的时间里，人们将微生物视为万恶病源，同时也是最佳的实验对象， 然而到了现在，单是如此已经无法满足时代的需求了。真核生物，也就是细胞具有细胞核的生物，取代了微生物跃上新时代的研究舞台，单细胞已然成为过去式，此刻当道的是多细胞，尤其是人类细胞。就连因研究微生物而声名大噪的著名学者，像是 DNA 专家沃森，都转而投入多细胞的相关研究，以期成功对抗诸如癌症等疾病。几乎每个20世纪90年代的德国微生物学和基因学教授都一再强调，细菌研究已逐渐式微，致力于培养“更高阶”的细菌才是现时趋势。人类基因体的完整序列则在千年之交被成功破解，主要功臣当属文特尔。

第二基因体

然而，已解码的基因至今进展有限，只有寥寥可数的几种具体治疗方法。

尽管多少受到真核生物和多细胞研究热潮的影响，仍有一些微生物学家持续研究细菌，并发展出新的研究方法，也因此带来新的契机。美国微生物学家乌斯在1980年前后和同事一起为原核生物的研究开创了革命性的全新局面，他们发现细胞的某种运作功能含有可用来解释微生物亲缘关系的遗传物质，也就是被称作16S 核醣体RNA

（16S-rRNA）

的遗传物质。这种物质不但在蛋白质合成的过程中扮演着催化剂的角色，比起通过显微镜观察，也为科学家提供了更精确的分类标准。另外，穆利斯在20世纪80年代发明了聚合酶连锁反应

（Polymerase-Kettenreaktion）

的技术，使得遗传物质可以被大量复制，不但减少许多研究工作上的不便，而且让专家学者 终于突破先前的困境，首次取得样本数量大样本进一步研究那些无法在培养皿中培育的细菌，也就是细菌的遗传物质 ；换句话说，此前的微生物学家所能研究的对象仅限于能够在培养皿中生长繁殖的细菌，那些需要其他环境条件下才有办法行分裂或繁衍的细菌则几乎没有人知道它们的存在。然而绝大多数的口腔、胃部和肠道细菌均属于后者，后来也证实，这当中有许多细菌必须依靠其他细菌维生，无法独立生存。

类似这样的“培养与分离技术”后来还有原位杂交法

（In-situ- Hybridisierung）

、尾端限制片段长度多型性分析法

（T-RFLP）

或焦磷酸定序法

（Pyrosequencing）

等不同研究方法，为微生物学和真核细胞研究开辟了全新的道路。

经过多年苦心研究，乌斯利用这些新式研究方法得出以下结论 ：基本上，直到当时仍被视为细菌的领域其实是由细菌和古菌两大族群所组成的，因为它们两者间16S 核醣体 RNA 的差异甚至比细菌和真核生物之间还要大。这名一丝不苟的研究者在2012年以84岁高龄辞世，他彻底革新了生物分类系统，却无缘获得诺贝尔奖， 但穆利斯办到了，这实在是科学史上的一大讽刺。穆利斯之所以能发现让遗传物质扩增的方法很可能是毒品带给他的灵感，而且将这套理论实际运用到研究领域的其实另有他人，除此之外，穆利斯在科学史上就再也没有特别值得一书之处了。

“PCR之父“凯利·穆利斯

不过就实际应用的效果而言，这些崭新的研究方法却只带来了不尽如人意的结果，像是那些转为医疗之用的人类基因体研究结果，这使得人们又将研究重心移回细菌身上。1995年，凡特以流感嗜血杆菌

（Haemophilus influenzae）

的基因序列展开他身为基因学家的研究生涯，这同时也是史上第一组完整的基因体序列。凡特后来将全部心力都投注于钻研细菌、细菌基因以及这些基因的功能上，因为他认为人之所以为人的关键因素并不在于人类基因，而是深藏在细菌无穷尽的基因组里，这些细菌可能散布在土壤、水或是空气中，从对抗疾病到面对粮食和能源、甚至是垃圾问题，都和细菌脱不了关系。

事实上，当代对微生物的研究只能算是一个开端，因为直至近期我们才逐渐意识到它们是统领万物的生物，也因此，在土壤、空气和水以外，微生物另一个生存空间也日益受到学界瞩目 ：人类自己——皮肤、身体的孔洞，尤其是消化道，也就是人类的第二基因体。

列文虎克第一次通过他的超级镜片看见“微生物”——当然也包含了细菌——将近350年后，我们才终于了解这些“微生物”真正的意义就在于，它们和人类以及周遭环境错综复杂的关系。

微生物可以促进人体健康，也能带来疾病，这种利害兼具的二元论不但是微生物本身就与生俱来的，也是人类对它们的认知，因此也是相关研究的核心主轴。这就如同分处天秤两端的善与恶，有时单个细菌本身就兼具这两种特质。

本文经三联书店三联书情授权转载，节选自生活·读书·新知三联书店即将刊行的《细菌：我们的生命共同体》，标题和内文较原文有删改。

作者丨[德]汉诺·弗里贝

摘编丨李永博

编辑丨安也

校对丨李立军

,