沃森在人类基因组计划的作用（附清华演讲直播预告）

3月30日，沃森将在清华大学做题为“科学、文化和人生”的报告，戳链接观看直播

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撰文 | 郭晓强（深圳大学第一附属医院生物化学博士）

责编 | 陈晓雪

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1928年，在遗传学发展史上注定是不平凡的一年，这一年发生了两件至关重要的事件。

1928年，英国细菌学家格里菲斯（Frederick Griffith）以肺炎球菌为材料完成了一项以他名字命名的著名实验。肺炎球菌有两种形式，致病的光滑型和非致病的粗糙型；光滑型菌加热后，其致病性消失。格里菲斯发现，将加热的光滑型死菌和粗糙型活菌混合，致病性产生了，原因在于出现了光滑型活菌。肺炎球菌起死回生固然不可能，粗糙型活菌从光滑型死菌获得某种未知成分而转变为光滑型活菌可能是存在的，格里菲斯将这一过程称为细菌转化，而实现这一转化过程的成分为“转化因子”。1944年，美国细菌学家艾弗里（Oswald Avery）进一步证明所谓的转化因子本质是DNA，揭开了分子遗传学革命的序幕。

与遗传学和DNA均有渊源、且发生在1928年的另一件大事是詹姆斯·沃森（James Watson）的诞生。1928年4月6日，沃森出生在美国伊利诺伊州芝加哥市一个普通的中产阶级家庭。当时没人能够想到，这个男婴未来揭开DNA结构之谜，进而改变了遗传学乃至整个生命科学的面貌。

童年时期的沃森并未显示出明显过人之处，和大多数学生一样按部就班完成学业。在父亲的感召下，沃森对鸟类学抱有极大的兴趣，因此进入芝加哥大学学的是动物学。1946年，就在沃森憧憬毕业后的工作时，他接触到了一本改变无数科学家职业轨迹的传奇著作——物理学家薛定谔的《生命是什么》。一方面受薛定谔的影响，另一方面受美国遗传学家穆勒（Hermann Joseph Muller）的激励（穆勒独享1946年的诺贝尔生理学或医学奖），沃森决定从事遗传学研究。从此，这个世界少了一位可能伟大的动物学家，却多了一位极其伟大的遗传学家。

此时的沃森，可以说充满了梦想和雄心。他首先恶补了穆勒在遗传学方面的奠基性工作，并在1947年从芝加哥大学毕业后考入穆勒所在的印第安纳大学，打算沿着穆勒的脚步登顶科学巅峰。沃森的研究生导师并不是穆勒，而是鲁里亚（Salvador Luria），后者于1969年分享了诺贝尔生理学或医学奖，他看出了沃森独特的眼光和远大的报负。研究生期间，沃森不但熟悉了经典遗传学理论，而且对兴起不久的病毒遗传学也有了充分认识，还开始关注DNA。沃森虽然已初步意识到DNA的重要性，但是对如何开展研究却毫无头绪。一年后，一项重大突破给沃森带来启发。1951年5月，在意大利那不勒斯举行的学术会议上，英国晶体学家威尔金斯（Maurice Wilkins）展示了采用X-射线晶体衍射技术研究DNA结构的最新进展，沃森被这些结果所深深吸引，意识到自己已找到解开DNA之谜的钥匙，那就是晶体衍射技术。

随后，沃森毅然决定投身于一件事。虽然他平生做了无数的事，但这件事是最重要的，如果要在重要前面加一个限定词，那就是承前启后、继往开来、具有里程碑的意义。是的，他在对的时间，对的地点，与对的人合作做了一件正确的事。

所谓对的时间，就是早一点太早，晚一点太迟。1951年，威尔金斯的突破促使他所在的国王学院启动DNA结构研究计划，当时最好的晶体学家之一——富兰克林（Rosalind Franklin）也在国王学院。富兰克林是解开DNA结构不可缺少的关键人物。1951年，沃森在关键的时间节点及时加入到DNA结构研究行列，并来到剑桥大学。时间晚的话他将错失良机，因为当时已有几个团队也正在开展DNA研究。这次会议把沃森和威尔金斯紧密地联系在一起，尽管威尔金斯拒绝了沃森提出的合作提议，但他们却建立起真挚的友谊，为后来及时交流打下良好基础。

所谓对的地点，就是指卡文迪许实验室。卡文迪许实验室曾是物理学研究圣地，诞生过多位诺贝尔奖获得者，在二十世纪五十年代开始转型生物学研究。卡文迪许实验室转型也是有其历史渊源的。时任实验室主任小布拉格（William Lawrence Bragg），在1915年因阐明X-射线衍射测定晶体结构的原理而分享诺贝尔物理学奖，他当时只有25岁，是自然科学领域最年轻的诺奖获奖者。这项技术应用于生物学研究再自然不过，一个生物大分子结构研究中心也因此成立。二战后英国资金有限，国王学院负责DNA结构，而卡文迪许实验室专注蛋白质结构。拥有多种研究背景的卡文迪许实验室接纳了沃森，而年少成名的小布拉格更是对沃森这位后起之秀器重有加，1953年解析DNA双螺旋结构的论文能够快速发表也得益于小布拉格的大力举荐。

所谓对的人，就是DNA这场大戏中另一位关键人物克里克（Francis Crick）。有传言说，沃森去剑桥的动力是寻找人生伴侣，其真实性我们未做考究，但沃森找到了重要的科学伴侣却是铁定事实。克里克是一位物理学家，拥有扎实的物理学背景，尽管早期并无太多出彩的工作，但与沃森的相识与合作激发了心底的小宇宙，决定一起揭开DNA结构之谜。

当时，DNA结构研究有几个主要竞争者。美国鲍林（Linus Pauling）和查戈夫（Erwin Chargaff），英国国王学院富兰克林和威尔金斯，前两个单打独斗，后两个如同水火不容，唯独沃森和克里克合作甚欢，上天自然也要眷顾他们这对搭档了。在天时、地利与人和都齐备的情况下，沃森和克里克在解开DNA结构之谜的学术竞赛中取得了最终胜利。

不过，他们前期的研究可以说是困难重重、步履维艰。尽管沃森与克里克立志解出DNA结构，但缺乏资助，只能通过大脑冥思苦想，借助搭建模型的方式各种试错，颇有“为伊消得人憔悴”的精神。1953年初，重大转机出现，沃森第一时间获得富兰克林最新采集到的DNA清晰X-射线衍射图，经解析确定DNA是一种双螺旋分子（维尔金斯曾认为是单螺旋，鲍林曾认为是三螺旋）。接下来他们又迈出更关键的一步。单纯双链结构无法把DNA与遗传功能直接相连，沃森想到了碱基。查戈夫通过实验得出DNA碱基存在A与T含量相等，G与C含量相等的规律，但并未对此给出合理解释。沃森提出碱基配对原理圆满解决了这一事实，而遗传信息正是通过配对原理实现世代传递。至此，DNA结构基本框架搭建完成。1953年4月25日，论文在英国《自然》杂志发表，正文篇幅不足一页纸，却开启分子生物学的新时代。那年，沃森25岁。

沃森探索DNA结构受物理学家薛定谔影响，而合作伙伴克里克是物理学出身，由此来看，物理思维对DNA结构问题的解决具有重要影响。按照物理学及物理化学的观点，成对电子最稳定（DNA双链与碱基配对）；根据泡利不相容原理，成对电子方向必须相反（DNA两条链方向相反）；物理学定律大多符合右手定则，而DNA也为右手双螺旋。在这些原理基础上并结合实验数据，沃森和克里克最终提出DNA双螺旋的结构：DNA是一种由两条方向相反的DNA单链构成、内部存在碱基配对（A与T，G与C）的右手（right）双螺旋分子。

许多人认为，沃森和克里克的成功具有太多“偶然”因素，但他们对DNA结构的执迷精神、敏锐的信息捕捉能力和深邃的科学洞察力，最终把一系列的“偶然”变成了必然。如果说沃森和克里克在实验方面存在欠缺的话，那么模型构建（形象易懂）和逻辑推理（精细严密）则是他们最大优势，他们的DNA双螺旋模型在结构基础上提出赋予DNA作为遗传分子的特征（碱基配对才是DNA的灵魂和核心），不久他们又在《自然》上撰文详细阐述DNA双螺旋结构的意义和应用，即DNA依据碱基配对完成复制，从而解释了生命延续的稳定性之谜。1962年，沃森、克里克和威尔金斯分享了诺贝尔生理学或医学奖。

DNA双螺旋模型的提出是二十世纪科学界最大突破之一，沃森也凭借这一贡献当仁不让地成为最伟大的科学家之一。其实，在DNA结构阐明方面，沃森的贡献可能更突出一些，因此一般称为沃森-克里克模型（按照字母排序应该相反）。总之，DNA双螺旋结构将生命科学研究从宏观水平过渡到分子层面，推动了随后半个多世纪生命科学的迅猛发展，时至今日仍是生命科学研究的基础。一定程度上，今天许多生命研究者都在继承着沃森的衣钵。

如果要用一句话概括沃森与DNA结构，那就是：因为对（pair），所以对（right）。

制版编辑：邓志英丨

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