flt3抑制剂分型机制（2023EBMT研究速递FLT3抑制剂）

FLT3是急性髓系白血病（AML）最常见的基因突变之一，与预后差、高复发率和较差的总生存期（OS）相关。首次达到完全缓解（CR1）期间进行异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）可改善AML患者生存，尤其是伴FLT3-ITD突变AML患者。吉瑞替尼和奎扎替尼（Quizartinib）一种高效的FLT3抑制剂，可改善FLT3突变复发或难治性（R/R）AML患者生存。RATIFY研究表明，使用米哚妥林（Midostaurin）强化诱导治疗后进行Allo-HSCT可改善患者OS，特别CR1患者。目前缺乏FLT3抑制剂 Allo-HSCT的研究数据。2023年4月23-26日，第49届欧洲血液与骨髓移植年会（EBMT 2023）于法国巴黎隆重召开，在AML领域公布了多项研究进展，医脉通特对FLT3抑制剂 Allo-HSCT的相关进展进行整理，以飨读者。

1 吉瑞替尼 Allo-HSCT改善FLT3突变R/R AML患者预后：一项多中心的真实世界研究

研究方法

纳入标准：年龄>18岁；FLT3-ITD和/或FLT3-TKD突变R/R AML患者；在2019-2022年接受吉瑞替尼治疗。研究终点为完全缓解（CR）率、OS和无事件生存期（EFS）。

研究结果

研究共纳入156例患者，中位年龄为58.5岁（21-84岁；表1）。其中，116例患者接受吉瑞替尼单药治疗；23例患者接受吉瑞替尼 Allo-HSCT治疗；17例患者进行Allo-HSCT后，使用吉瑞替尼作为维持治疗（图1）。

表1

图1

吉瑞替尼单药治疗组患者的1年OS率为38%，1年EFS率为37%（图2）。

图2

吉瑞替尼 Allo-HSCT组患者的OS率（约为75%）和EFS率（约为70%）优于吉瑞替尼单药治疗组（图3）。

图3

Allo-HSCT后，使用吉瑞替尼作为维持治疗组患者的2年OS率为90%，2年EFS率为77%（图4）。达到CR的患者比例显著增加(p<0.0001)。

图4

研究结论

研究结果显示，吉瑞替尼 Allo-HSCT可显著缓解FLT3突变R/R AML的不良预后。Allo-HSCT后，使用吉瑞替尼作为维持治疗可提高患者生存率。不同维持治疗（如索拉非尼[Sorafenib] vs 吉瑞替尼）的疗效和敏感性需要进一步研究。

2 奎扎替尼 Allo-HSCT对首次达到CR的影响：QUANTUM-FIRST试验结果

研究方法

纳入标准：年龄范围：18-75岁；FLT3-ITD突变新诊断AML；FLT3-ITD的等位基因频率≥3%；患者在筛选期间接受“7 3”化疗。研究以1：1的比例将患者随机分配到奎扎替尼组或安慰剂组（图5）。主要终点为OS。次要终点为EFS，CR和安全性。探索性终点为无复发生存期（RFS）和完全缓解持续时间（DoCR）。

图5

研究结果

研究共纳入539例患者，中位年龄为56岁。研究以1：1的比例将患者随机分配到奎扎替尼组（n=268）或安慰剂组（n=271）（图6）。共297例患者（奎扎替尼组：147例；安慰剂组：150例）患者达到CR（表2）。157例患者（奎扎替尼组：84例；安慰剂组：73例）达到CR1后进行了Allo-HSCT（表3）。

图6

表2

表3

中位随访时间为39.2个月。奎扎替尼组的中位OS为31.9个月，安慰剂组的中位OS为15.1个月（P=0.0324）（图7）。

图7

对所有患者进行多变量Cox回归分析。结果显示，接受奎扎替尼治疗（HR：0.770；95%CI 0.609-0.973；P=0.0284）和CR1期间进行Allo-HSCT（HR：0.424；95%CI 0.301-0.597；P<0.0001）是OS获益的因素（图8）。

图8

无论是否在CR1期间进行Allo-HSCT，与安慰剂相比，接受奎扎替尼治疗CR患者的OS更长（图9）。

图9

根据Allo-HSCT前FLT3-ITD MRD状态（截至10^-4），MRD阴性时，奎扎替尼组的OS优于安慰剂组，MRD阳性时，奎扎替尼组的OS更优（图10）。

图10

研究结论

研究结果显示，与单独使用标准诱导和巩固治疗相比，联用奎扎替尼具有临床意义和统计学意义的OS改善。无论是否在CR1期间进行Allo-HSCT且进行Allo-HSCT之前MRD状态如何，与安慰剂相比，接受奎扎替尼治疗患者的生存期更长。

参考来源：

[1] D. Kunadt, S. Zukunft, C. Röllig, et al. GILTERITINIB AND ALLOGENEIC HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTATION IMPROVE OUTCOME IN RELAPSED/REFRACTORY FLT3-MUTATED ACUTE MYELOID LEUKEMIA PATIENTS: REAL-WORLD DATA FROM A MULTICENTER ANALYSIS. The 49th Annual Meeting of the EBMT. Oral OS01-01.

[2] R.F. Schlenk, P. Montesinos, A. Romero-Aguilar, et al. IMPACT OF ALLO-HCT IN FIRST COMPLETE REMISSION (CR1) IN ADDITION TO FLT3 INHIBITION WITH QUIZARTINIB IN AML WITH FLT3-ITD: RESULTS FROM THE QUANTUM-FIRST TRIAL. The 49th Annual Meeting of the EBMT. Oral OS01-04.

编辑：Cherry

审校：Cherry

排版：Cherry

执行：Eve

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