间变性淋巴瘤最新研究进展（间变大细胞淋巴瘤的研究进展）

间变大细胞淋巴瘤的研究进展

彭帅羚，杨海燕（中国科学院肿瘤与基础医学研究所　中国科学院大学附属肿瘤医院　浙江省肿瘤医院　淋巴肿瘤内科，杭州　310022）

【摘要】　间变大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）是一种罕见的、侵袭性较强的CD30阳性T细胞淋巴瘤。根据间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）的表达状态，可将ALCL分为ALK阳性（ALK ALCL）和ALK阴性（ALK-ALCL），二者的临床病理特征、分子机制、预后和治疗均有所不同。近年来，人们发现了ALK-ALCL预后相关的遗传学异常，如DUSP22和P63基因重排。对于复发/难治性ALCL也有许多新药可供选择，如brentuximab vedotin、克唑替尼、pralatrexate等。本文将对ALCL的诊治及其目前研究现状展开综述。

【关键词】　间变性淋巴瘤激酶；间变大细胞淋巴瘤；预后；治疗

间变大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymp­homa，ALCL）是一种罕见的、侵袭性较强的CD30阳性T细胞淋巴瘤，约占成人非霍奇金淋巴瘤的3%[1]和儿童淋巴瘤的10%～20%[2]，以男性多见。ALCL中最常见的染色体异常是t(2；5)(p23；q35)，即2号染色体上的间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lym­phoma kinase，ALK）基因和5号染色体上的核仁磷酸蛋白（nucleophOSmin，NPM）基因易位产生了融合基因NPM-ALK。根据ALK蛋白的表达状态，可将ALCL分为ALK阳性（ALK ALCL）和ALK阴性（ALK-ALCL），二者具有截然不同的临床特点、分子机制、预后和治疗方法。本文综述了ALCL的临床病理特征、分子机制、预后和治疗等方面，旨在为临床诊治提供指导，为进一步探索ALCL的发病机制和治疗方法提供方向。

1　发病机制

目前关于ALK ALCL的发病机制仍在探索中。已发现的主要发病机制为与ALK基因相关的易位。75%～80%的ALK ALCL存在t(2；5)(p23；q35)[3]，即2号染色体上的ALK基因和5号染色体上的NPM基因易位产生了融合基因NPM-ALK，从而产生NPM-ALK融合蛋白。此外，还有少数ALK ALCL是ALK基因与其他基因易位形成了融合基因，如TPM3[4]、TPM4[5]、TFG[6]、ATIC[7]、CLTC[8]基因等。ALK蛋白是一种酪氨酸激酶，融合蛋白导致ALK结构域的持续性激活，通过活化多条下游信号通路，如丝裂原活化蛋白激酶（mitogen acti­vated protein kinase，MAPK）、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidy­linositol-3-kinase/protein kinase B，PI3K/AKT）、Janus激酶/信号转导和转录激活子（Janus kinase/signal trans­ducer and activator of transcription，JAK/STAT）、磷脂酶Cγ（phospholipase Cγ，PLCγ）等，诱发细胞的恶性转化，促进细胞增殖，导致细胞骨架重新排列和细胞形状改变[9,10]。

目前对于ALK-ALCL的发病机制了解较少。研究发现，microRNA-155在ALK-ALCL中上调，在小鼠模型中发现抑制microRNA-155可抑制肿瘤生长，与JAK/STAT信号通路有关[11]。此外，研究发现，24%的ALK-ALCL存在ERBB4截短型转录本，小鼠模型发现抑制ERBB4截短型转录本可以抑制ALCL细胞生长，ERBB4基因编码的产物属于酪氨酸激酶受体超家族，其突变可产生潜在的致癌作用[12]。

2　临床特征

ALCL约占成人非霍奇金淋巴瘤的3%[1]和儿童淋巴瘤的10%～20%[2]，以男性多见。ALK ALCL多见于儿童或年轻人，中位年龄为30岁。ALK-ALCL多见于中老年人，中位年龄为55岁[13-15]。ALCL患者就诊时多为晚期（Ⅲ～Ⅳ期，约65%），多伴有B症状。结外受累部位多为皮肤、软组织、骨、肺、肝、骨髓[13,14,16]，中枢神经系统受累罕见[17,18]。

3　病理特征

从形态上无法区分ALK ALCL和ALK-ALCL。ALCL镜下特征为肿瘤细胞呈聚集性生长，常侵犯淋巴结窦和副皮质区。普遍存在一种“标志”细胞，其特征为细胞体积大，中等核质比，细胞核呈马蹄形或肾形，偏心性分布[19]。

ALCL细胞主要表现T细胞表型或裸细胞表型，以前者为主。几乎所有的ALCL细胞在胞膜和高尔基区均高表达CD30。ALK并非ALCL的特异性表达，ALK 肺癌[20]、ALK 弥漫大B细胞淋巴瘤等其他肿瘤中也可表达ALK[21]。

4　分子遗传学

ALK ALCL和ALK-ALCL具有不同的遗传学异常。约58%的ALK ALCL和65%的ALK-ALCL存在基因失衡，Salaverria等[22]通过比较基因组学的方法在ALK ALCL中发现了7 、17p 、17q 、4-、11q 、13q ，在ALK ALCL中发现了1q 和6p21 。此外，ALK ALCL和ALK-ALCL具有不同的基因表达谱（gene expr­e­ssion pro­file，GEP）特征，GEP能帮助区分ALCL与其他外周T细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）和正常T细胞[23]。

5　预后

5.1　ALK蛋白表达　现在普遍认为，ALK ALCL预后远优于ALK-ALCL，5年总生存（overall sur­vival，OS）率分别为70%～90%和15%～58%[24]。

5.2　国际预后指数评分　国际预后指数（inter­na­tional prognostic index，IPI）评分是ALCL的另一项独立预后因素。在国际PTCL项目中，根据IPI对ALK ALCL和ALK-ALCL进行分层，低危组（0～1

分）、低中危组（2分）、中高危组（3分）、高危组（4～5分），5年OS率分别为90%∶74%，68%∶62%，23%∶31%，33%∶13%[13]。值得注意的是，研究发现，IPI评分≥3分的ALK ALCL患者5年无进展生存（progression-free survival，PFS）率仅为20%～30%，与其他预后较差的PTCL相似。相反，低IPI评分的ALK-ALCL患者预后较好[24]。

5.3　年龄和β2微球蛋白　一项关于GELA的研究显示，年龄是ALK ALCL和ALK-ALCL预后差异的重要因素。在年龄＜40岁患者的生存比较中，ALK ALCL和ALK-ALCL结果相似。多因素分析显示β2微球蛋白（≥3 mg/L）和年龄（≥40岁）均为预后不良的独立因素。两种因素均不存在的患者8年OS率为84%，而两种因素均存在的患者8年OS率仅为22%（P＜0.001）[16]。

5.4　DUSP22和P63基因重排　随着二代基因测序技术的开展，人们发现DUSP22和P63基因重排与ALK-ALCL预后密切相关。Castellar等[25]将105例ALCL患者按基因状态分为4组。结果显示ALK 、DUSP22基因重排、TP63基因重排和3种基因突变均为阴性的ALCL患者，5年OS率分别为85%、90%、17%和42%。具有DUSP22基因重排的ALK-ALCL患者5年OS率与ALK ALCL无明显差异。而有TP63基因重排的患者化疗反应不佳，预后极差。这一发现说明了ALK-ALCL的异质性。目前，对于预后良好的具有DUSP22基因重排的ALK-ALCL是否可以避免移植尚无定论，需要更多的研究来解答。此外，还有一些与预后相关的指标，如Suzuki等[26]发现CD56是ALCL的独立预后不良因素。Berge等[27]发现caspase-3高表达的ALCL患者预后较好，B细胞淋巴瘤因子-2（B cell lymphoma 2，Bcl-2）、P19高表达的患者预后较差。

6　治疗及其进展

6.1　一线治疗　由于ALCL发病率低，目前缺乏随机对照试验来指导ALCL的治疗。因此，最佳治疗方案仍然未知。大多数关于ALCL成人患者疗效和各种治疗方案的证据来自于对侵袭性淋巴瘤或PTCL的回顾性研究或已完成的前瞻性研究的亚组分析。目前多应用CHOP方案（环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱＋泼尼松）或CHOP样的化疗方案作为ALCL的一线化疗方案。

6.1.1　依托泊苷在ALCL中的应用　研究表明，依托泊苷的加入可能提高包括ALCL在内的PTCL的预后。一项德国的研究显示，对于年龄＜60岁、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）正常的患者，加入依托泊苷提高了3年无事件生存（event free survival，EFS）率（70.5%∶51.0%，P＝0.003）。这种影响在ALK ALCL中最明显（3年EFS率为91%∶57%），包括ALK-ALCL在内的PCTL也有类似的趋势（3年EFS率为60.7%∶48.3%，P＝0.057）[28]。一项瑞典的真实世界的临床数据也显示CHOEP方案（环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱＋依托泊苷＋泼尼松）可有效提高≤60岁患者的PFS率，但对于年龄＞60岁的老年患者，由于不良反应加重，依托泊苷的加入并无优势[29]。此外，基于调整剂量的DA-EPOCH方案（依托泊苷＋泼尼松＋长春新碱＋环磷酰胺＋多柔比星）在侵袭性B细胞淋巴瘤中具有良好效果，人们进一步探索了其在T细胞淋巴瘤中的疗效。一项前瞻性研究证实了DA-EPOCH方案在ALCL中的良好疗效，该研究纳入了24例患者（15例ALK ，9例ALK-），中位随访14年，ALK ALCL和ALK-ALCL患者的EFS率分别为72%和63%（P＝0.54），OS率分别为78%和88%（P＝0.83）[30]。

6.1.2　其他大剂量化疗方案　此外，一些大剂量的化疗方案，如Hyper-CVAD方案（环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱＋地塞米松）、VIP方案（依托泊苷＋异环磷酰胺＋顺铂）、rABVD方案（多柔比星＋博莱霉素＋长春碱＋达卡巴嗪）、Hyper-CHOP方案，结果显示与传统的CHOP或CHOP样方案相比，上述大剂量的化疗方案均无明显改善生存的作用[31-33]。

6.1.3　新药或靶向药物在ALCL一线治疗中的应用　有研究将新药或靶向药物与传统化疗药物结合以探究更优的一线治疗方案。

6.1.3.1　brentuximab vedotin（BV）　一项随机对照Ⅲ期研究将抗CD30药物BV加入CD30 PTCL一线化疗方案中，BV＋CHP方案（环磷酰胺＋多柔比星＋泼尼松）组和CHOP方案组患者中位PFS时间分别为48.2个月和20.8个月（P＝0.0110）。两组患者发热性中性粒细胞减少和外周神经毒性发生率均相似。在亚组分析中也证明了BV＋CHP方案较CHOP方案能延长ALCL患者的PFS和OS时间[34]。该研究表明，BV＋CHP方案一线治疗CD30 PTCL（包括ALCL），对改善PFS和OS均显著优于CHOP方案，且安全可控。

6.1.3.2　pralatrexate　一项Ⅱ期研究将CEOP方案（环磷酰胺＋依托泊苷＋长春新碱＋泼尼松）与抗叶酸药物pralatrexate序贯作为PTCL的一线治疗方案，该研究未能证明CEOP与pralatrexate序贯方案的疗效优于传统CHOP方案[35]。

6.1.3.3　硼替佐米　一项Ⅱ期临床试验表明，硼替佐米＋CHOP方案治疗初治的T细胞淋巴瘤有一定的疗效，其中6例ALCL患者的完全缓解（com­plete response，CR）率为67%[36]。

6.1.4　自体造血干细胞移植在ALCL巩固治疗中的地位　目前普遍认为，ALK-ALCL常规化疗效果较差，一般在诱导化疗达到首次CR时接受自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell tran­splantation，ASCT）巩固。北欧工作组的一项前瞻性Ⅱ期临床试验纳入160例PTCL（包括31例ALK-ALCL）患者，接受CHOEP方案诱导，BEAM方案（卡莫司汀＋依托泊苷＋阿糖胞苷＋美法仑）/ASCT巩固。ALK-ALCL患者5年PFS率和OS率分别为61%和70%，优于其他类型患者[37]。此外，另一项前瞻性研究纳入了111例PTCL（包括16例ALK-ALCL）患者，接受CHOP方案诱导治疗，接受分次全身照射（total body irradiation，TBI）＋环磷酰胺或BEAM预处理后行ASCT。中位随访59个月后，5年PFS率为39%，5年OS率为44%[38]。与这些研究相反的是，一项纳入了33例T细胞淋巴瘤患者的回顾性研究中，32例PTCL（包括39%ALK-ALCL）患者接受大剂量MegaCHOEP/ASCT治疗，3年EFS率和OS率仅为26%和45%[39]。

总之，目前认为巩固性ASCT在ALCL中占有重要地位，但需要更多的数据来探究ASCT在高危ALK ALCL和低危ALK-ALCL中的价值。

6.2　局限期ALCL的一线治疗　大部分ALCL患者为晚期，少部分ALCL患者为局限期。目前关于局限期ALCL的一线治疗方案并不完全统一，放疗的必要性尚无定论。一项研究评估了46例局限期ALCL患者的预后，5年PFS率和OS率分别为64%和86%。证实了以CHOP方案为基础的化疗联合放疗的良好预后[40]。相反，另一项纳入了75例PTCL患者[包括35例ALCL（40% ALK ，40% ALK-，6% ALK未知）]的研究结果未能证明放疗能改善患者预后[41]。因此，放疗在局限期ALCL中的地位尚不明确，还需要更多的随机对照试验来验证。

6.3　复发/难治性ALCL患者的治疗　对于复发/难治性ALCL目前尚无统一的二线治疗方案。根据患者是否适合移植，可将治疗分为3类：新药、造血干细胞移植或临床试验。

6.3.1　新药　对于复发/难治性且不适合移植的ALCL患者，新型治疗药物如BV，因其较好的耐受性和疗效，可能优于联合化疗。

6.3.1.1　BV　抗体药物偶联物BV（SGN-35）是在ALCL中研究最多的药物，显示出了良好的疗效。它是通过化学方法将抗CD30抗体与一种人工合成的抗微管蛋白聚合的抗肿瘤药一甲基澳瑞他汀E（monomethyl auristatin E，MMAE）相结合，随着BV与CD30结合，复合物被内化，MMAE通过蛋白裂解释放，发挥其细胞毒性作用。在一项针对复发/难治性ALCL的Ⅱ期研究中（42例ALK-，16例ALK ），客观有效率（objective response rate，ORR）为86%，CR率为57%，中位PFS时间为13.3个月[42]。周围感觉神经病变是最常见的不良反应，发生率为41%，大多数为1级和2级不良反应，仅有12%的患者为3级不良反应。基于这些数据，2011年8月美国食品药品监督管理局（food and drug administration，FDA）批准BV作为复发/难治性ALCL的二线治疗药物。之后5年的随访数据表明，CR率为66%，达到CR的患者5年OS率为79%，5年PFS率为57%[43]。既往关于BV与化疗联合的治疗方案在霍奇金淋巴瘤中的应用较多，在ALCL中的应用较少，有研究报道了BV联合苯达莫司汀[44]、BV联合DHAP方案（顺铂＋阿糖胺苷＋地塞米松）[45]等。

6.3.1.2　ALK抑制剂　克唑替尼是一种口服ALK抑制剂，可用于治疗ALK ALCL。一项研究纳入了26例复发的ALK ALCL患者，年龄均在22岁以下，接受单药克唑替尼治疗，剂量分别为165 mg/m2和280 mg/m2，ORR分别为83%和90%，CR率分别为83%和80%[46]。最近有研究纳入了11例复发/难治性成人（19～55岁）ALCL患者，结果显示ORR为90.9%，CR率为81.8%，部分患者的缓解时间超过40个月[47]。

6.3.1.3　抗叶酸药物pral­at­rexate　pral­at­rexate是FDA第一个批准的复发/难治性PTCL的治疗药物。一项关于复发/难治性PTCL（包括17例ALCL：11例ALK-、4例ALK 、2例ALK未知）患者的Ⅱ期研究结果显示，ALCL患者的ORR为35%[48]。

6.3.1.4　组蛋白去乙酰化酶抑制剂　目前已有多种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，如romidepsin、belinostat和中国自主研发的西达本胺，可用于复发/难治性PTCL的治疗。一项纳入了130例复发/难治性PTCL患者的Ⅱ期临床试验结果显示，21例ALK-ALCL患者的ORR为24%[49]。有研究表明belinostat他在复发/难治性ALCL中的ORR仅为13%[50]。一项我国开展的西达本胺治疗复发/难治性PTCL的Ⅱ期多中心临床试验（包含17例ALCL患者）结果显示，ORR为41.2%，CR率为23.5%[51]。之后西达本胺的真实世界数据也证明了西达本胺对复发/难治性PTCL患者的疗效[52]。

此外，最近有研究将pral­at­rexate联合romid­epsin用于治疗复发/难治性PTCL，结果显示ORR为71%，中位PFS时间为4.4个月，中位OS时间为12.4个月[53]。

6.3.1.5　PI3K抑制剂　duvelisib在复发/难治性PTCL（包含2例ALCL）中的ORR为50%，中位PFS时间为8.3个月，中位OS时间为8.4个月[54]。

6.3.1.6　程序性死亡蛋白-1抑制剂　一项Ⅰ期针对纳武利尤单抗在复发/难治性B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤中的研究显示，PTCL的ORR为40%，但是PTCL的具体亚型尚未明确[55]。

6.3.2　抗CD30的嵌合抗原受体T细胞治疗　Ramos等[56]开展了一项用嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen rece­ptor T-cell，CAR-T）治疗复发/难治性CD30阳性淋巴瘤（其中包括2例ALCL）的Ⅰ期临床试验，8例可评估患者中1例获得CR，1例获得部分缓解（partial response，PR），4例疾病稳定。一项抗CD30的CAR-T治疗复发/难治性CD30阳性淋巴瘤的研究显示，3例ALCL患者中2例达到CR，1例达到PR[57]。

6.3.3　造血干细胞移植　对于适合移植的患者，可予以二线方案化疗[如DHAP方案、ESHAP方案（依托泊苷＋甲泼尼龙＋阿糖胞苷＋顺铂）、GDP方案（吉西他滨＋地塞米松＋顺铂）、GemOx方案（吉西他滨＋奥沙利铂）、ICE方案（异环磷酰胺＋卡铂＋依托泊苷）等]，达到CR或PR后行造血干细胞移植。

6.3.3.1　自体造血干细胞移植　一项PARMA的Ⅲ期临床试验证实大剂量化疗（high-dose chemo­therapy，HDC）/ASCT优于单纯的挽救治疗[58]。此外，在国际血液和骨髓移植中心也观察到接受HDC/ASCT的复发/难治性ALCL的良好挽救率，39例ALCL患者在二线或更多线治疗缓解后进行ASCT，3年PFS率和OS率分别为50%和65%[59]。一项回顾性研究结果显示，复发的ALCL患者接受ASCT，ALK ALCL的5年EFS率为73%，ALK-ALCL的5年EFS率为46%[60]。

6.3.3.2　异基因造血干细胞移植　异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transpl­a­n­­tation，allo-SCT）在复发/难治性ALCL中的研究较少，许多研究包括了所有PTCL亚型。总的来说，在这种情况下，allo-SCT的3～5年无病生存（disease free survival，DFS）率约为30%，然而，治疗相关死亡率也在30%左右，其中很少有关于ALCL的研究结果[59,61-63]。研究表明，对于所有的ALCL而言，ASCT较allo-SCT有更高的PFS率（55%∶35%，P＝0.0319）和OS率（68%∶41%，P＝0.0034）[59]。一项纳入了77例PTCL患者的回顾性分析显示，二线接受allo-SCT的ALCL患者（27例）5年EFS率和OS率分别为48%和55%[62]。因allo-SCT的治疗相关死亡率较高，一些研究探索了在复发/难治性PTCL中降低强度预处理（reduced intensity conditioning，RIC），一项Ⅱ期临床试验评估了17例复发/难治性PTCL患者（4例ALK-ALCL）予RIC的allo-SCT，结果显示3年PFS率为64%，治疗相关死亡率为6%，表明RIC的allo-SCT可能在某些情况下有一定作用[64]。

ASCT在复发/难治性ALCL患者中仍占主要地位，而allo-SCT可能在少数年轻患者中有效。

综上所述，ALCL是一类发病率低且异质性较强的恶性肿瘤。目前多种新药的研发为复发/难治性ALCL患者带来曙光。未来需要更多的研究来实现危险程度分层和ALCL的个体化治疗。

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