titan系列高性能fpga（李恭会教授TITAN研究详解）

研究概览

01

前列腺癌是目前全球范围内男性最常见的恶性肿瘤之一。在我国，随着人口老龄化和生活方式的改变，前列腺癌的发病率呈显著上升趋势，且不少患者在初诊时已处于晚期。转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC），是指对雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）有效应答的转移性前列腺癌，是肿瘤转移前的关键阶段。大约有三分之一的mHSPC患者，在确诊后的两年内会病情恶化，出现转移。延缓患者进入终末期转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），改善患者生存，是mHSPC阶段的主要治疗目标。

近年来，随着越来越多高级别循证医学证据的涌现，以ADT为基础，传统CAB治疗、化疗、新型内分泌治疗等新的治疗方法不断涌现，为mHSPC患者带来了更多的生存获益。作为新型雄激素受体（AR）抑制剂的一种，阿帕他胺的三重作用机制能够有效延缓前列腺癌的疾病进展：①阻断雄激素与AR的结合；②阻断雄激素-AR复合物进入细胞核，③阻断AR复合物与DNA的结合从而阻断相关信号通路的表达。阿帕他胺凭借其在Ⅲ期临床试验——TITAN研究中为患者带来的极大的生存获益，获得了美国FDA批准应用于转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）治疗领域，国内已进入PR（priority review）审评名单，预计会在今年获得批准。

图1 阿帕他胺的三重作用机制

1. 研究设计

TITAN研究^[1]是一项随机、安慰剂对照、双盲研究，入组了北美、拉丁美洲、南美、欧洲和亚太地区260治疗中心的1052例mHSPC患者。患者按1:1比例随机分组，接受阿帕他胺 ADT 方案（525例）或安慰剂 ADT 方案（527例），治疗直至病情进展或出现不可接受的治疗相关毒性，或至治疗结束。

该研究入组的患者包括低危/低肿瘤负荷、高危/高肿瘤负荷的mHSPC患者、新诊断的患者、局限性前列腺癌复发转移的mHSPC患者、既往接受过长达6个疗程的多西紫杉醇治疗的mHSPC患者等多种类型。研究的两个主要终点是无影像学进展生存期rPFS和总生存期OS，次要终点包括至细胞毒化疗时间、疼痛进展时间、慢性阿片类药物使用时间和骨骼相关事件时间。探索性研究终点包括至PSA进展时间TTPP、至第二次疾病进展的时间PFS2和症状进展时间。

图2 TITAN研究设计

3. 研究结果

主要终点结果显示，阿帕他胺组和对照组的2年无影像学进展比例分别为 68.2% 和 47.5%。阿帕他胺降低了患者52% 的影像学进展风险（HR 0.48, 95%CI 0.39 - 0.60, P＜0.001）。阿帕他胺组 2 年总生存率（82.4%）高于对照组（73.5%）。与对照组相比，阿帕他胺显著降低患者 33% 的死亡风险（HR 0.67, 95% CI, 0.51 - 0.89, P = 0.005），中位生存时间尚未达到^[1]。

图3 TITAN研究主要研究终点

rPFS亚组分析显示，无论患者基线PSA水平，Gleason评分，肿瘤负荷高低，均可从阿帕他胺治疗中显著获益。对于初始治疗即有远处转移的患者或者原发进展的患者，阿帕他胺治疗都可显著获益。对于接受过化疗的患者，仍有较大可能性降低患者影像学进展风险（HR 0.47, 95% CI, 0.22 -1.01）。不考虑high/low-risk分组，rPFS在阿帕他胺组均较安慰剂组显著延长^[2]。对患者分子分型，结果显示，DECIPHER GC评分＞0.6或者Basal亚型的mHSPC患者，阿帕他胺仍有显著的rPFS获益^[3]。

图4 TITAN研究rPFS分层分析结果

次要终点结果显示，与对照组相比，阿帕他胺治疗将病情进展至细胞毒性化疗药物使用的风险降低了61%（HR 0.39, 95%CI 0.2-0.56, P<0.001)，中位时间尚未达到。两组至疼痛进展、慢性阿片类药物使用和骨骼相关事件时间等中位时间尚未达到，差异无统计学意义。

对PSA变化情况分析显示^[4]，阿帕他胺显著降低了患者74%的PSA 进展风险(HR 0.26, 95%CI 0.21-0.32)，68.4%的患者PSA可以达到不可测的水平，即PSA＜0.2ng/ml，对照组仅为28.7%。阿帕他胺组达到PSA最低值的中位时间为5.6个月，达到中位PSA50、 PSA90以及PSA≤0.2ng/mL的时间均在3个月以内（分别为1.0月、1.9月和1.9月）。

PFS2是指患者从随机入组到接受第一种后续治疗后出现研究者认定的疾病进展（如PSA进展、影像学进展或临床进展）或死亡的时间。阿帕他胺治疗组的88名患者，安慰剂组的121名患者接受了后续治疗，阿帕他胺显著降低mHSPC患者34%的至后续治疗再次进展风险 (HR 0.66 ;95%CI 0.50-0.87)。无论阿帕他胺治疗进展后序贯首选新型内分泌或多西他赛，患者的二次进展或死亡风险均较对照组显著降低（HR 0.68, 95%CI 0.48-0.97,P=0.033；HR 0.63, 95%CI 0.44-0.88,P=0.006）^[5]。

图5 TITAN研究TTPP及PFS2生存分析结果

通过ctDNA方法，分别对阿帕他按组及安慰剂组，在研究基线及EOT（第一次达到rPFS/或停止治疗）进行AR变异情况分析（包含：AR突变、AR扩增、AR剪切变异等）。患者基线时的AR扩增与先前ADT的治疗时间呈正相关（4.2月 vs 1.6月, p=0.034）。截至到第一次达到rPFS或停止治疗，相较安慰剂组（单纯ADT），阿帕他胺组显示更低的AR变异率^[5]。

表1 TITAN研究中患者AR变异情况

安全性数据显示，两组3/4级不良反应事件发生率 (阿帕他胺组 42.2%，安慰剂组 40.8%) 和严重不良事件发生率 (阿帕他胺组 19.8%，安慰剂组 20.3%) 均无显著性差异。需要关注的不良事件为皮疹、骨折、跌倒、低甲状腺素血症和癫痫。生活质量数据显示，阿帕他胺组与安慰剂组患者生存质量无显著差异，阿帕他胺未增加患者生活质量风险。

4. 研究结论

一线阿帕他胺联合ADT对高风险/低风险，高瘤负荷/低瘤负荷，新诊断或既往接受过化疗等 mHSPC患者均能带来明显的生存获益，安全性良好。基于TITAN研究中阿帕他胺联治疗组中mHSPC患者OS和rPFS的显著获益，FDA批准阿帕他胺用于治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）。欧洲泌尿学科学会（EAU）指南、美国国家综合癌症网络（NCCN）指南、美国泌尿外科学会（AUA）指南等，也陆续均将阿帕他胺联合ADT治疗作为mHSPC治疗方案的I类推荐或者强推。临床试验信息NCT02489318。

表2 2020年国际指南推荐的mHSPC治疗方案

专家点评

02

随着晚期前列腺癌治疗的不断前移和新型内分泌治疗药物的开发，对 mHSPC 患者的治疗方式有了根本性变化。从单独ADT治疗，迎来了以ADT为基石，联合一代AR抑制剂、多西他赛、阿比特龙等多种治疗方案。

然而，单用ADT治疗的mHSPC患者在一至两年内即进展为mCRPC，中位总生存时间不足4年，同时也存在巨大的副作用，严重影响患者生存质量^[6]。2015年以来，CHAARTED、STAMPEDE、LATITUDE等研究结果的相继公布，阿比特龙 泼尼松联合ADT治疗、多西他赛联合ADT治疗成为mHSPC患者的标准治疗方案受到指南推荐。然而，除了其适用范围仅限于高危/高瘤负荷mHSPC患者之外，糖皮质激素的副作用，细胞毒性化疗的安全性等都是mHSPC治疗选择时需要考虑的内容。

近年来，作为雄激素信号通路相关疾病，针对AR 的新型药物再次成为前列腺癌治疗领域的研究热点，以阿帕他胺为首的新一代AR抑制剂成为mHSPC治疗新趋势。相比一代AR抑制剂，阿帕他胺具有更高的AR亲和力。同时，它不仅可以阻断雄激素与受体的结合，还能够有效阻断AR核转运、以及AR与DNA结合。TITAN研究结果显示，相比较于传统ADT治疗，阿帕他胺具有显著的生存获益，并显示出快速、持久的PSA深度应答。相比于LATITUDE/CHAARTED研究的高危/高肿瘤负荷人群，TITAN研究入组多种类型mHSPC，无论患者风险分层、治疗史如何，mHSPC患者均有显著获益，成为阿帕他胺联合ADT治疗mHSPC的一大亮点。

同时，通过TITAN研究的PFS2数据分析，一线使用阿帕他胺联合 ADT 治疗后进展的 mHSPC 患者，无论选择新型内分泌治疗（如阿比特龙）还是紫衫烷类化疗作为后续治疗方案，均能够给患者带来显著大于安慰剂组的生存获益，有效降低患者的第二次疾病进展或死亡的风险。此外早期使用阿帕他胺不增加AR变异风险，也为mHSPC患者一线接受阿帕他胺联合ADT治疗不影响后续治疗提供了强有力的证据支持。另外，TITAN研究中可控的不良事件以及患者接受治疗后稳定的生活质量也为患者治疗获益提供了保证。

基于TITAN研究结果，阿帕他胺联合ADT的新型CAB治疗方法能够有效阻止疾病进展，且安全性良好，受到NCCN、EAU等各大国际指南的I类推荐或强推荐用于mHSPC患者的一线治疗。目前阿帕他胺在mHSPC的适应症在国内也已经进入国家药品监督管理局（NMPA）优先审评名单，预计年内获批。但仍需我们持续关注的是，晚期癌症患者需要长期的药物治疗来阻止疾病恶化，随之产生的经济负担也给临床医生和患者在疾病治疗带来了极大阻力，期待阿帕他胺能够及时进入医保报销，以更好地惠及mHSPC患者。

专家简介

03

李恭会 教授

浙江大学医学院附属邵逸夫医院泌尿外科主任、教授、博导。中国医促会腔镜内镜外科分会常委、中国医师协会男科医师分会全国委员、CUA感染与炎症学组副组长、浙江省医学会泌尿外科分会副主任委员。

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【参考文献】

1. Chi K, et al. N Engl J Med. 2019 Jul 4;381(1):13-24.

2. M Özgüroğlu et al. poster at ASCO-GU 2020; poster 87

3. Felix Y. Feng, et.al. 2020 ASCO annual meeting; oral presentation.

4. Chi K, et al. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 5541)

5. Chi K, et al. poster at ESMO 2019. Poster Presentation #883P

6. James ND, et al. Eur Urol. 2015 Jun;67(6):1028-1038.

来源：“泌尿科那点事儿”微信公众号

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