关于肝硬化这6条你记住了吗(带你认识一种容易被忽略的肝病)

不久前,一位老患者因为肝功能异常再次入院。老人十年前得的是戊型肝炎,当时查丙肝抗体也是阳性的。这次检查,查出有肝硬化,但奇怪的是丙肝抗体是阴性,也没有乙肝和自身免疫性肝病。

患者面色黑,自诉一段时间以来感觉非常疲劳,伴有腹胀,考虑可能是某种少见的肝病引起的肝硬化。

于是,想到了遗传性血色病。一路查下来,越来越倾向于血色病诊断。今天,龙大夫就和大家来谈一谈这个有点陌生,但其实离我们不远的疾病。

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01 什么是遗传性血色病?

遗传性血色病,又叫含铁血黄素沉着症或血色素沉着症——

狭义的血色病多见,是一种常染色体隐性遗传病,最常见的原因是HFE基因突变;

广义的血色病,还包括继发性铁过度沉积引起的疾病,常由无效红细胞造血、胃肠外铁超负荷和慢性肝病等引起。

血色病的发病原因是肠道铁吸收增加,导致肝脏铁沉积过多,除了肝脏之外,心脏、胰腺、垂体也会出现铁沉积过多的现象。

简单的说,缺铁性贫血的人是铁缺乏,造血材料不足,导致血红蛋白低;而血色病则是铁过多,在体内蓄积而不排除,越积越多,就引起肝损害了。

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02 遗传性血色病常见吗?

这种病既往报道不多,主要是因为过去的检测手段不足和对这个病的认识不够,随着人们对血色病的深入认识,这种疾病的诊断率和发现率逐年提高。

当患者出现转铁蛋白饱和度超过60%(男)和50%(女)时,说明人体存在铁代谢异常。这时候,如果出现肝功能异常,要考虑遗传性血色病的可能,可进行该病的筛查。

遗传性血色病跟人种有一定的关系,白人比黄种人常见,在北欧流行率可达1/220

03 正常体内铁代谢的过程

为了进一步了解血色病,我们先来了解人体内正常铁代谢的过程

正常情况下,铁可以通过出汗、皮肤细胞脱落和胃肠道排泄而排出,每天大约丢失1毫克铁。如果是绝经前的成年女性,在月经期会额外每天多丢失0.5~1.0毫克铁。而对于那些HFE基因突变的人来说,吸收的铁却只进不出,不能激发人体过量铁排泄的机制。

这就是为什么遗传性血色病多发生在男性40岁后,女性则更晚的原因所在。因为,血色病症状的表现,和人体内的铁蓄积到一定程度有关。

通常在40岁或50岁,体内的总铁量达到20g以上才导致发病;女性由于由于月经、妊娠、哺乳等相关因素会额外排出更多的铁,出现症状的时间会更晚一些。

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04 过多的铁储存在哪儿了?

过多的自由铁(游离铁)最初主要沉积在实质细胞中,而在网状内皮细胞中的沉积,则发生在疾病很晚时期。

05 遗传性血色病的临床表现

由于铁沉积导致的临床表现,主要表现在肝脏,同时也会出现皮肤色素沉着、糖尿病、关节病、阳痿、心力衰竭或伴有传导障碍的心脏增大等。

大约75%的患者会出现肝功能异常,74%出现无力和嗜睡,70%出现皮肤色素过度沉着,48%有糖尿病,44%有关节痛,45%的男性会发生阳痿,31%的人可能会出现心电图异常。

由于这些症状不典型,很多血色病并不能及时诊断,从症状出现到诊断铁沉积平均要10年,期间最常见的症状为极度疲乏、关节痛和性欲减退

  • 皮肤色素沉着过度,反映了同时存在铁和黑色素沉积,肝硬化、糖尿病和皮肤色素沉着是最经典的“三联征”,又叫“青铜色糖尿病”,通常出现在疾病晚期。
  • 患者体内的总铁可高达20克,超过正常的5倍,但也仅有低于25%的人可能会出现这种“三联征”。

由于对血色病的认识有限,加上75%的人是没有症状的,或者仅仅在常规生化全套检查中,发现铁蛋白水平升高和转铁蛋白饱和度增加,或因为亲属被诊断为遗传性血色病筛查时,才引起警惕。

肝内进行性铁沉积,与肝肿大、转氨酶升高,以及最终发生逐渐加重的纤维化和肝硬化有关。在疾病早期通过驱铁治疗以后,这些病变更可能会被逆转,甚至在有肝硬化和肝静脉曲张的患者中,也可以逆转。

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06 遗传性血色病的加重因素

  • 慢性乙肝和丙肝病毒感染、地中海贫血等和遗传性血色病同时发生时,容易导致肝纤维化和肝硬化。
  • 过量饮酒是遗传性血色病患者发生肝脏疾病的重要危险因素。遗传性血色病患者的铁过载,会导致其更容易发生酒精性肝病。原因是:铁可能充当电子体,加速不稳定活性氧中间体的形成,导致肝细胞膜损伤加剧,加重炎症反应

07 遗传性血色病一定会出现转氨酶升高吗?

有一部分遗传性血色病患者,肝细胞内仅有过量的铁沉积而无炎症,因此,即使发生肝纤维化,血清氨基转移酶水平,仍然可能是正常的

不过,如果是伴有非酒精性脂肪肝、酒精肝、乙型肝炎和丙型肝炎的遗传性血色病患者,其转氨酶的水平可能更高。

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08 遗传性血色病会转为肝癌吗?

肝脏铁沉积过量,最终有导致肝癌的风险,这是最严重的并发症,45%的遗传性血色病死于肝癌。相对于其他人群,遗传性血色病患者肝癌的风险增加20~200倍,尤其是男性。

09 遗传性血色病和糖尿病的关系

大约50%的症状性遗传血色病患者,同时存在糖尿病,该并发症是由于铁在胰腺中进行性沉积,这种缺陷对胰腺β细胞有相对选择性,患者的胰岛素和C肽分泌减少,而α细胞功能似乎未受损伤,导致血清胰高血糖素水平升高,类似于1型糖尿病

10 遗传性血色病的关节表现

遗传性血色病可伴有关节病,表现出焦磷酸钙结晶沉积病的整个谱系,如假痛风、软骨钙质沉着症和慢性关节病。铁过载引起的关节病,典型影像学表现是:掌指关节,特别是第二和第三掌指关节的骨端方形变和钩状骨赘。

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11 遗传性血色病和心脏病

遗传性血色病由于心肌内铁过量沉积,可导致扩张型心肌病,其特征是发生心力衰竭和传导紊乱,如病态窦房结综合征。

有15%的遗传性血色病患者以心脏病为首发症状

血色病也可能促进动脉粥样硬化形成。

12 遗传性血色病和垂体功能减退

由于垂体细胞中铁沉积过量,会导致血清中多种促激素水平下降,出现的最常见内分泌异常是继发性性腺功能减退,导致男性患者性欲下降或阳痿,也可发生其他垂体缺陷,但比较罕见。

其它表现胃骨量下降引发骨质疏松

对女性患者来说,可能会出现闭经

遗传性血色病患者,有一部分人可能会出现甲状腺功能减退,引起甲状腺素水平升高,这些患者同时存在抗甲状腺抗体,提示甲状腺可能有铁沉积,引起的组织损伤。

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13 血色病和感染

铁过载的患者,具有多种细菌感染的风险,这些细菌在铁过载时毒力增加,尤其是李斯特菌感染的风险增加。巨噬细胞铁过载可导致吞噬能力下降,而血清铁水平高,则增加细菌毒力。

其他比较常见的细菌为小肠结肠炎耶尔森菌、创伤弧菌。所以,血色病患者要避免进食生的海产品

14 什么情况下需要怀疑遗传性血色病?

当出现不明原因的肝脏功能异常、慢性肝脏疾病或肝硬化,伴有心力衰竭或传导障碍的心脏肿大、糖尿病、性腺功能减退(表现为男性患者出现性欲减退、阳痿)、皮肤色素沉着过度、不明原因疲乏、关节病(尤其累及第二和第三掌指关节)、铁过载阳性家族史者,需要筛查遗传性血色病。

美国肝病学会的指南推荐,转铁蛋白饱和度大于45,血清铁蛋白男性大于200ngmL,女性大于150ng/mL者,需要引起注意。

15 遗传性血色病需要活检确诊吗

既往一般通过肝活检来确诊遗传性血色病,但是,现在已经可以用基因来检测和诊断。有条件者,可以使用磁共振来进行肝脏和心脏铁过载的无创评估

16 如何确诊遗传性血色病

如果发现C282Y/C282Y基因型可确诊。

所有的患者都可能存在铁过载,转铁蛋白饱和度大于45%,男性血清铁蛋白大于200ng/mL,女性血清铁蛋白大于150ng/mL。

铁过载还存在于其他的疾病,比如长期出血的再生障碍性贫血、地中海贫血、骨髓增生异常综合征和镰状细胞病等。

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17 遗传性血色病如何治疗?

对于没有器官损伤、铁蛋白小于500ng/mL和转铁蛋白饱和度小于60%的患者,不予以静脉放血和铁螯合剂治疗。

其他治疗建议

放血治疗

对于不贫血的患者,静脉放血疗法是最简单最便宜和最有效的办法,能去除体内累积,全血中每500毫升能去除200~250毫克的铁。对铁储备为20g的遗传性血色病患者,静脉放血一周一次,共50周,应该能完全耗尽患者积累的铁储备。目标是铁蛋白水平降至 50~100ng/mL。

• 螯合剂治疗

主要包括去铁胺、去铁酮,去铁斯若等,但一般比较少用,通常用于中至重度贫血患者、每次放血后出现血流动力学不稳定或血容量不足的症状者、铜蓝蛋白导致的铁过载的患者。

• 饮食休息事项

  • 血色病患者,饮食注意均衡膳食,多摄入新鲜水果,柑橘类水果及果汁除外,能起到预防机体高铁状态的作用。
  • 避免过量酒精摄入,因为酒精可增加铁吸收,且某种红酒中具有相对高浓度的铁。
  • 避免使用维生素C补充剂,因为维生素C可能增加游离体释放和活性氧产生。
  • 避免生食海鲜,主要是基于感染细菌的风险。

【龙大夫的温馨提醒】

肝脏是一个重要的代谢器官,在糖、脂肪、蛋白质、维生素、激素和金属等物质代谢中,起重要作用,且具有解毒功能。

临床上,对遗传代谢性肝病的认识还有待加强,主要是由于该类疾病的肝脏表现无特异性,必须与其他获得性肝损害相鉴别,包括感染、中毒和肿瘤等。其次,由于患者常伴有其他脏器损害,常常首诊于其他科室,容易误诊。

正因为如此,对于一些用普通方法查不出原因的肝损害,或者经治疗无效的肝损害,需要考虑代谢方面的原因,如是否体内有过多的铁和铜沉积,等等。

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