阿扎胞苷骨髓抑制时间（阿扎胞苷联合艾曲波帕能否改善MDS患者的血小板减少症）

编译：寻找巨人肩膀

来源：肿瘤资讯

Azacitidine (阿扎胞苷)治疗骨髓增生异常综合征（MDS）在前几个疗程中通常会加重血小板减少。SUPPORT是一项随机性、双盲安慰剂对照的III期临床试验，旨在探讨阿扎胞苷联合Eltrombopag（艾曲波帕）治疗MDS时对血小板的支持作用。

研究背景

骨髓增生异常综合征（MDS）是以无效造血导致血细胞减少为特征的恶性肿瘤，40-65%的患者会伴血小板减少，且预后不良。以阿扎胞苷为代表的去甲基化药物是当前MDS以及高危AML转化患者的标准治疗方案，但这类药物在治疗前几个疗程会加重血小板减少症。艾曲波帕是一种口服促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），通过诱导刺激巨核细胞（特别是骨髓中发现的大细胞）的分化和增殖而发挥作用。I/II期临床试验表明艾曲波帕联合阿扎胞苷联合治疗方案可行且患者耐受性好。基于此，研究人员展开SUPPORT这项临床研究，旨在探究阿扎胞苷治疗中-高危MDS患者的同时予以艾曲波帕作为血小板支持治疗的疗效及安全性。

方法

患者入组标准

图1 研究流程

结果

鉴于对联合艾曲波帕方案的无效性及安全性的考虑，独立数据监测委员会IDMC根据中期分析结果建议提前终止该项研究。结果如下：

主要疗效终点

图2 (A)代表两组患者主要疗效终点的统计数据；（B). 最终分析主要疗效终点

中期分析结果显示，艾曲波帕组血小板输注的患者比例较安慰剂组少（16％ vs 40％），超过预定的无效阈值P> 0.9，这是IDMC终止该实验的主要原因。

最终分析及次要疗效终点分析结果与中期分析结果一致。艾曲波帕组血小板输注的患者比例较安慰剂组少（16% vs 31%）;双侧P值= 0.001，如图2 (B)所示。

图3 患者总生存率

在总生存率方面，如图3所示，108例死亡患者中艾曲波帕组57例（57/177，32%），安慰剂组51例（51/177，29%），HR为1.42。

安全性分析

两组总死亡率没有显著差异（14％vs 12％）；但艾曲波帕组具有更明显的疾病进展和AML转化趋势（14％ vs 5％；9％ vs 2％）；并且严重不良反应（AE）和AE导致停药的发生率较高（60％ vs 42％；20％ vs 8％；表2），其中的差异是：发热性中性粒细胞减少(31% vs 21%),中性粒细胞减少(31% vs 26%)，恶心(31% vs 26%),和腹泻(25% vs 14%)。

表2 不良反应发生情况

讨论

该研究表明：（1）艾曲波帕与阿扎胞苷组合方案对中高危血小板减少的MDS患者的收益不如安慰剂/阿扎胞苷；（2）这项研究的结果没有表明艾曲波帕与阿扎胞苷联合在中/高危MDS患者的治疗中发挥作用。

对比艾曲波帕单药临床及临床前结果：低高危的MDS患者具有较好的安全性并对血小板有一定的恢复作用并且表现抑制恶性髓样祖细胞增殖，SUPPORT研究的结果出人意料。为此，一个可能的假设是艾曲波帕具有可能抑制阿扎胞苷的作用。这个猜想需要进一步求证。

参考文献

Michael Dickinson, et al. Azacitidine with or without eltrombopag for first-line treatment of intermediate- or high-risk MDS with thrombocytopenia. Blood 2018 132:2629-2638.

doi: https://doi.org/10.1182/blood-2018-06-855221,

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