血管紧张素受体拮抗剂的功效（什么是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂）

在前文中我们知道降血压药有6类，常用的一线药物有5类，前文已经分别介绍了2类：《钙通道阻滞剂》和《血管紧张素转换酶抑制剂》，本文来介绍临床上常用的第3类降血压药：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。

什么是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂？

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）即血管紧张素受体阻滞剂，是通过阻断血管紧张素II受体而降低血压的的一类药物，现已广泛用于临床抗高血压及其他心肾疾病的治疗。

ARB的作用机制

（一）为了能较好地理解ARB的作用机制，先来简单地介绍几个医学概念：

我们人体的血压、水与电解质的平衡等内环境相对稳定，其主要是由肾素-血管紧张素系统来进行调节的。

1、肾素-血管紧张素系统（RAS）：是由一系列肽类激素及相应酶组成的重要的体液调节系统，主要功能是调节和维持人体血压、水、电解质的平衡等人体内环境的相对稳定。病理情况下肾素-血管紧张素系统是参与高血压发病的重要机制。

2、血管紧张素原（Ang）：是RAB系统中的重要成员。分为血管紧张素I（AngI）和血管紧张素II（AngII）。

3、血管紧张素Ⅱ受体（包括AT1、AT2）：血管紧张素II通过这两个受体对血压和人体内环境等进行调节。

AT1主要分布于人体的血管、心脏、肾脏、脑、肺及肾上腺。其作用包括：促进平滑肌收缩（血管收缩，升高血压），醛固酮、儿茶酚胺、精胺酸加压素释放，调节体液量，促进细胞增殖。

AT2主要分布于人体胚胎组织，部分分布于脑和肾上腺髓质。AT2的作用与AT1恰恰相反，调节组织生长，促进分化，使血管扩张（血压下降）。

以下示意图，简单明了地解读上文和本文介绍的ACEI和ARB两类降压药物的作用机理。

（说明：ARB：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂；ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂）

（二）ARB的作用机制

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）的降压机制是阻断AngⅡ效应。与ACEI相比，此类药直接作用于AT1受体，拮抗AngⅡ的升压作用，因而抑制AngⅡ的作用更完全更彻底。

血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）在高血压、动脉硬化、心脏肥大、心力衰竭、糖尿病、肾病等的发生、发展中起主要作用。血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）部分阻断AngⅡ的形成，对上述的心、、肾疾病产生了显著的治疗效应，但一部分病人由于干咳等副作用难以耐受，从而研制出阻断AngⅡ效应的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂作用于受体水平，可抑制各种途径生成的AngⅡ。从而比ACEI类药物更能完全有效地抑制RAS。

ARB分类

目前上市的ARB为非肽类药物，都是针对AT1型受体的，依据结构可分为2类：

1、联苯四氮唑类，包括氯沙坦（losartan）、缬沙坦（valsartan）、厄贝沙坦（irbesartan）、坎地沙坦酯（candesartan cilexetil）及他索沙坦（tasosartan）。

2、非联苯四氮唑类，包括依普罗沙坦（eprosartan）及替米沙坦（telmisartan）、奥美沙坦（olmesartan）。

目前已经有临床应用报道的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂有12种之多，其中应用最多的是氯沙坦，其次是缬沙坦，两药的不同在于后者可用于肝功能不全的病人。

ARB药用特点

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂与许多与ACEI相同的特点，但无干咳的副作用。不引起咳嗽主要是因为其对ACE无作用，不会影响P物质和缓激肽的降解。但同时也因减少了对这些物质的降解而失去了血管扩张作用、以及PGI2（前列环素）和NO（一氧化氮）的增多作用。但是很多研究认为：AT1受体被阻滞后增多，后者作用于AT2受体，再通过缓激肽或P物质促进PGI2和NO增多。

PGI2（前列环素）是血栓素的对抗剂，它具有抗血小板聚集、抑制炎性介质的释放和舒张血管的作用，故可以防止血栓形成。

NO（一氧化氮）生物活性有抑制内皮增生、抗氧化、抗血小板凝集等功能，保护心血管系统。

ARB临床应用

1、对于左室肥厚

由于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可阻断AngⅡ，尤其是可阻断心肌产生的AngⅡ作用，因而有明确的逆转左室肥厚的作用。其逆转左室肥厚和抗血管重塑等作用都与ACEI相似或是更强。

2、对于动脉粥样硬化

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂也具有内皮保护作用，而且这一作也有NO参与介导，从而抗氧化、减少血浆脂质过氧化物，并改善动脉硬化和心肌肥厚等的细胞异常凋亡。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂还可控制ADP诱发的血小板聚集和血栓形成，从而改善内皮损伤造成的凝血和纤溶异常。

3、对于冠心病、心肌梗死

目前尚无可靠证据证明血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂能减少高血压患者心血管病的危险性。

4、对于心功能不全

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂抗心力衰竭的作用与ACEI相似或是更强。

5、对于血脂代谢

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂不影响血脂代谢。

6、对于糖代谢、糖尿病、胰岛素抵抗

关于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂对于这方面的报道较少，但是确有氯沙坦降压的同时降低了患者交感神经兴奋性，提高了胰岛素敏感性和降低了胰岛素抵抗的报道。

7、对于肾功能

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂保护肾功能、延缓肾病进展的作用与ACEI相似或是更强。

8、对于代谢及电解质

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可促进尿酸排泄，降低血尿酸。

短期应用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可促进尿钾排泄，但是长期治疗并不影响血及尿中的电解质水平。

ARB临床疗效

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可明显降低高血压患者的血压，降压效果与ACEI（卡托普利、依那普利）、阿替洛尔、非洛地平相当。对轻中度高血压患者的降压幅度氯沙坦与缬沙坦等同于β受体阻滞剂、氯噻嗪、钙拮抗剂和ACEI如依那普利。氯沙坦与缬沙坦降压效果也相似。

常用几种ARB的不同特性

目前进入临床应用的ARB主要有8种：阿齐沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦。

1、吸收与利用

有研究表明：阿齐沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦具有比坎地沙坦酯、依普沙坦、氯沙坦、奥美沙坦酯、缬沙坦更高的生物利用度。前药阿齐沙坦酯、坎地沙坦酯和奥美沙坦酯被完全转化为活性代谢物，使这些前药不会出现在血浆中。而氯沙坦及其活性代谢物在人血浆中浓度相近。替米沙坦吸收最迅速，缬沙坦受进食影响最严重。

2、消除与排泄

ARB在消除途径上的差异很大，在肝肾功能不全的患者中需要着重考虑这个问题（见下文）。半衰期方面，氯沙坦最短，依普沙坦和替米沙坦最长。长半衰期对于24小时血压控制可能具有临床意义，在整个24小时内缺乏持续的降压可能与清晨血压升高有关，这可能导致高血压患者不良的临床结局。

3、在肝肾功能不全患者中的使用

肝功能损害对ARB的药代动力学有不同的影响，需要在这类患者中考虑。严重肝功能损害的数据目前均缺乏。

肾功能损害对ARB的药代动力学同样有差异，厄贝沙坦和替米沙坦即使受到严重肾损害也不会有影响。并且由于ARB通常被归类为肾脏保护性治疗，因此肾功能损害的患者反而使用更多。

ARB临床使用适应症

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的适用对象与ACEI同，可用于：

1、高血压合并左室肥厚、冠心病、心力衰竭。

2、高血压合并肾脏病变，尿蛋白24小时大于1g。

3、高血压合并糖尿病或糖耐量减低及有胰岛素抵抗者。

4、高血压合并动脉粥样硬化，血脂异常。

5、高血压合并高尿酸血症。

但目前由于无长期治疗依据，特别是治疗老年病人经验甚少，现仅推荐该药用于轻、中度高血压病，因ACEI副作用不能耐受性的病人（主要用于ACEI治疗后发生干咳的患者）。坎地沙坦还被经验性用于预防治疗偏头痛。

ARB的副作用

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂耐受性好，安全可靠，而无明显ACEI类药物具有的副作用，特别是少有的咳嗽的副作用。少数患者用药后可出现轻微头晕、头痛，发生率4%。干咳发生率与安慰剂相仿为3%，比CEI显著减少；头痛及水肿比钙拮抗剂少，偶有高血钾。

ARB使用禁忌症

禁用对象与ACEI相同。如：妊娠合并高血压（因有致畸及胎儿致病危险）、高血压合并高血钾症，严重阻塞性心肌病、双肾动脉狭窄或严重肾功能衰竭、血肌酐大于265.2MOL/L和肾小球滤过率进行性下降者。

建议也慎用重度主动脉及二尖瓣狭窄、限制性心包炎、心绞痛、重度充血性心衰（NYHA 4级）、有血管杂音的老年吸烟者、服用非瑙体抗炎药的肾功能不全者，慢性咳嗽、育龄妇女和原因不明的肾功能衰竭病人。

总结：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是一类很有希望的新型抗高血压药，已被WHO/ISH推荐为一线降压药。临床上，对于高血压合并左室肥厚、冠心病、心力衰竭、肾脏病变、糖尿病（糖耐量减低及胰岛素抵抗者）、动脉粥样硬化、血脂异常、高尿酸等症都有很好的疗效，应用范围广，而且没有或少有ACEI类的咳嗽副作用，增强了患者的顺应性，是ACEI很好的替代药物。

,