烯烃中碳正离子的稳定性（无金属参与的烯烃双官能团化）

1,2-氨基醇是一类广泛存在于天然产物、药物及农药分子中的结构单元，同时也是许多配体的核心骨架。传统的合成方法往往需要多步合成，即分步引入羟基和氨基（图1a）。相比之下，烯烃的羟胺化反应则更为直接，同时原子经济性更好，但是这种方法往往得到1-氨基-2-羟基类氨基醇，而合成2-氨基-1-羟基类氨基醇的方法则很少报道（图1b）。此外，利用自由基中间体来合成1,2-氨基醇是另一种流行策略。由于未活化的烯烃具有富电性，所以缺电子的氧自由基或者氮自由基就能高效地与富电子烯烃进行加成。先前已经报道了分子内烯烃的氮氧双官能团化，即氮自由基对烯烃进行加成得到碳自由基中间体，后者进一步形成碳氧键（Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 3462）。受此启发，德国明斯特大学的Frank Glorius教授课题组设想能否发展一种方法产生氧自由基，后者与烯烃发生加成反应形成碳氧键和另一个碳自由基中间体，然后通过自由基偶联反应（persistent radical effect）与合适的氮自由基反应形成碳氮键，从而实现了目标烯烃的双官能团化。近日，他们利用肟碳酸酯为烯烃双官能团化试剂，通过光诱导能量转移策略实现了高位置选择性的2-氨基-1-羟基类氨基醇的合成（图1c）。相关成果发表在Nature Catalysis 上。

图1. 研究背景及本文工作。图片来源：Nat. Catal.

在确定了研究思路后，作者选择未活化的端位烯烃1和肟酯2作为反应原料。之所以选择肟酯作为氮自由基和氧自由基前体是因为前期工作表明肟酯在光诱导作用下，通过三线态能量转移可以产生氮自由基和氧自由基（Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 3172）。在这些思路引导下，他们选用常用的三线态能量转移光敏剂3评估了不同肟酯的反应活性（图2a）。首先，作者合成了基于羧酸的肟酯，虽然2a和2b在能量转移作用下，氮氧键可以发生断裂，但是随后的脱羧过程使得氧自由基对双键的加成并不可行。为了避免脱羧副反应，作者尝试了烷基醇衍生的肟2c，但是该底物并不能发生氮氧键断裂，由此说明酯基结构对于肟的氮氧键断裂必不可少。进一步的研究表明基于磷酸酯的肟2d、氨基甲酸酯2e、苯酚碳酸酯2f都没有反应活性。幸运的是，当使用肟酯2g时，能以68%的收率获得目标产物4。当把2g中的乙基更换为叔丁基时，反应则完全被抑制。在确定了肟酯的结构后，作者发现2h可以通过能量转移的形式与光敏剂3进行相互作用（图2b）。随后，作者进一步对比了不同光敏剂对该反应的影响。结果表明反应效率与光敏剂的三线态能级相关，而与其氧化还原电势无关。这也证实了在该反应中，光敏剂是通过三线态能量转移（TTEnT）机理与肟酯2h相互作用，而非单电子转移机理。考虑到反应成本因素，作者最终选择了廉价易得的噻吨酮5作为最优光催化剂（图2c）。最后，作为Glorius课题组论文的一个特色，作者评估了不同反应因素对于反应的影响（图2d），结果表明该反应对光强及氧气较为敏感，而微量的水、反应浓度及温度波动对反应影响并不明显。

图2. 模板反应的优化。图片来源：Nat. Catal.

在确定了最优条件后，作者对该反应的底物范围进行了探索（图3）。首先，作者尝试了单取代苯乙烯类底物：对于苯环上带有不同电性及位阻取代基的苯乙烯，该反应都能以中等到优秀的收率生成目标产物（6-15，37%-79%）；对于普通的单取代烯烃，双官能团化目标产物（4、16、17）的产率中等（45%-68%）；对于富电子烯烃（如烯基醚和烯胺类化合物），目标产物能以中等收率被获得（18-20, 56%-61%）。随后，作者考察了1,2-二取代烯烃的底物范围。当使用环戊烯为底物时，产物21的收率为41%，；对于苯乙烯类二取代底物，无论烯烃上是否含有杂原子都能成功被官能团化（22-26, 59%-71%）。不出意外，该反应也能兼容各种1,1-二取代烯烃，并且目标产物的收率中等到优秀（27-32, 41%-82%）。最后，作者尝试了位阻较大的三取代烯烃，其中许多苯乙烯类三取代烯烃能够兼容该反应，目标产物的收率中等（33-38, 49%-71%）。

接下来，作者简单探索了肟酯的底物范围。当肟2h中乙基被换为三氯乙基时，目标产物39的产率由71%降为43%；当换为苄基时，产物40产率降为48%；换为正己基时，产物41产率降为30%；换为环己基时，产物42产率为60%。当肟中苯环上带有氟取代基时，目标产物的产率降低到61%。最后，作者尝试了更为复杂的烯烃。虽然所展示的几个复杂底物都是由天然产物获得，但是底物中官能团相对简单，并无特殊之处，所获得的几个天然产物衍生物产率中等（44-48, 42%-75%）。

图3. 烯烃双官能团化底物范围研究。图片来源：Nat. Catal.

在完成了底物范围评估后，作者对反应产物进行了衍生化研究（图4a）。在以7 mmol规模获得双官能团化产物6a后，作者对其进行了衍生化。在酸性条件下，6a可以脱保护转化为胺盐49（96%）；在酸性脱保护和碱作用串联的条件下，6a可以转化为50（84%）；在酸性脱保护和碱性脱保护串联的条件下，6a可以转化为游离的氨基醇51（89%）；在碱性条件下，6a可以选择性地脱保护形成醇52（84%）；当然，6a也可以进一步转化为芳基醚53（87%）；在还原条件下，6a可以被还原为胺54（93%）。最后，作者利用该反应为关键步骤，成功地合成了两类天然存在的氨基醇（56、58），显示了该反应的实际应用价值（图4b）。

图4. 反应产物的衍生化。图片来源：Nat. Catal.

为了进一步探究该反应，作者进行了机理研究（图5）。首先，作者测量了模板反应中所有化合物的紫外可见吸收光谱（图5a）。结果表明只有光敏剂5在可见光区域有吸收，这也就说明了在模板反应中光敏剂5是吸光物质。进一步的对照反应表明（图5b）在无光敏剂5参与的条件下，可见光并不能驱动该反应；当使用紫外光时，由于肟酯2h在该区域有微弱吸收进而可以被直接激发形成氮自由基和氧自由基，所以使用该条件也能得到目标产物，尽管收率较低；当向反应中加入一当量自由基捕捉剂TEMPO时，反应被完全抑制（图5c）；当使用带有双键的肟酯2o作为底物时，反应生成了分子内关环产物59（图5d）；最后，作者在无光照的条件下使用了不同的自由基引发剂，结果都不能引发该反应。这表明该反应是由光能所引发而非自由基引发剂（图5e）；另外，作者也进行了交叉实验。当使用两种不同氧取代基及氮取代基的肟酯与苯乙烯进行反应时，获得了四个不同的双官能团化产物。这表明该反应体系中生成了独立的氧自由基和氮自由基（图5f）。基于这些对照实验，作者提出了如下可能的反应机理。在可见光驱动下，光敏剂5被激发到三线态5*；后者通过能量转移过程将肟酯2h激发到三线态2h*，随后发生裂解反应形成氧自由基60和氮自由基61。由于氧自由基活性更高，因此它与双键进行加成反应生成中间体62；后者与氮自由基61进行自由基偶联反应形成最终产物（图5g）。

图5. 反应机理研究。图片来源：Nat. Catal.

总结

在这篇文章中，Glorius教授课题组报道了一个通过能量转移原理实现烯烃双官能团化的新反应。该反应利用了廉价的噻吨酮为光敏剂，通过设计新的肟酯，在温和条件下获得了带有正交保护基的1,2-氨基醇化合物。该反应成功的关键包含以下几点：光敏剂与肟酯的能量转移，肟酯中较弱的氮氧键以及所设计肟酯较慢的脱羧副反应过程。考虑到该反应条件温和，原料及催化剂廉价易得，同时产物重要，可以预见该反应将在有机合成中发挥重要的作用。

Metal-free photosensitized oxyimination of unactivated alkenes with bifunctional oxime carbonates

Tuhin Patra, Mowpriya Das, Constantin G. Daniliuc, Frank Glorius

Nat. Catal., 2021, DOI: 10.1038/s41929-020-00553-2

导师介绍

Frank Glorius

https://www.x-mol.com/university/faculty/46677

（本文由波纹供稿）