990亿天价罚单日期（史上最大天价罚单的续集）

• 4月7日，CFDA发布最新一期药物警戒快讯，预警4种药物可能出现的影响治疗效果和风险情况，其中吡格列酮备受关注。

2014年4月，因被指控隐瞒糖尿病药物艾可拓（Actos，吡格列酮）相关致癌风险，武田、礼来被美国法院开出了一张超级大罚单——90亿美元，其中武田60亿美元、礼来30亿美元。2015年3月，武田以支付22亿美元的代价了结了艾可拓风波。

虽然3年前吡格列酮已经披露了有引起膀胱癌的风险，但是关于流行病学的研究仍需要长期的数据支持。2016年底，FDA发布公告，正式要求加入该风险的警告。4月，CFDA的药物警戒快讯同步了这一信息，需要注意的是，这并不仅仅只是武田一家的事情。

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FDA更新吡格列酮说明书

2016年12月12日，美国食品药品管理局（FDA）发布公告称，根据最新审查结果，FDA得出结论，认为使用2型糖尿病治疗药吡格列酮（艾可拓、Actoplus Met、Actoplus Met XR、Duetact和Oseni）可能增加膀胱癌风险。含吡格列酮药品的说明书中已包含了关于该风险的警告，FDA此次更新说明书以加入其他研究的结果。

2010年9月和2011年6月，FDA根据一项十年流行病学研究的中期结果向公众发布吡格列酮引起膀胱癌的风险警告。FDA于2011年8月更新了含吡格列酮药品的说明书，以纳入关于该风险的信息，并要求生产商调整并继续实施该项十年研究。

吡格列酮自上市伊始便饱受安全质疑，早在2007年，因为违规隐瞒可能引发心脏疾病风险，艾可拓被强制要求在其包装上标注黑框警示，以加强对消费者的警示。CFDA曾对说明书进行修订，修订后的说明书在“禁忌”项下增加了“现有或既往有膀胱癌病史的患者或存在不明原因的肉眼血尿的患者禁用本品”的内容；在“不良反应”项下增加了“膀胱癌与糖尿病患者长期服用吡格列酮有风险增加的趋势”等内容；在“注意事项”项下增加了“治疗开始之前，应向患者或其家属充分解释膀胱癌风险”等内容。目前，国内上市吡格列酮产品的企业有绿叶、康恩贝以及武田等。

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加拿大更新醋酸亮丙瑞林说明书

2017年1月，加拿大卫生部发布了醋酸亮丙瑞林缓释制剂（商品名Eligard）复溶操作不当及给药途径错误将影响临床疗效的警示信息。加拿大卫生部分析有关报告发现，复溶操作不当或给药途径错误将降低产品的临床疗效。

Eligard由两支独立的预充式注射器组成。一支为活性成分即醋酸亮丙瑞林粉末，另一支为复溶用的Atrigel系统，两支注射器的内容物必须充分混合方能使用。加拿大卫生部警示的其他给药错误还包括：使用盐水或无菌水、而非Atrigel系统进行产品复溶，以及通过肌内注射、而非皮下注射给药。针对上述情况，加拿大近期已更新了产品说明书的“警告与注意事项”以及“用法用量”部分，并对产品包装以及宣传材料进行了更新。

目前，国内上市醋酸亮丙瑞林注射剂的企业共有三家：丽珠制药、北京博恩特药业以及日本武田。根据丽珠2016年财报，公司实现营收76.17亿元，注射用醋酸亮丙瑞林微球销售收入为3.86亿元，同比增长31.01%。

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氟喹诺酮类药物持续副作用和致残的潜在风险

加拿大卫生部在FDA对全身性（口服或注射）氟喹诺酮类药物进行审查之后，启动了一项安全性审查。基于FDA关于氟喹诺酮类药物与持续性（停止氟喹诺酮类药物后持续30天或以上）和致残副作用相关的审查结果，此次安全性审查的重点是已知严重副作用，包括：肌腱炎／肌腱病变（肌腱炎症）、周围神经病变（累及神经的损伤或异常）、重症肌无力（慢性自身免疫性疾病）恶化、超敏反应和严重皮肤反应、精神障碍、抑郁与自杀／自伤、惊厥（癫痫发作）、心血管疾病、光毒性（光敏感性）和视觉障碍。

本次审查期间，加拿大卫生部识别了115份与氟喹诺酮类药物使用相关的持续性和致残性副作用报告。在78份报告中，使用氟喹诺酮类药物与持续性致残很可能（29例）或可能（49例）相关。

考虑到氟喹诺酮类药物在加拿大的高使用率和审查的信息，评估认为这些属于罕见副作用。加拿大卫生部建议更新所有氟喹诺酮类药物的安全性信息，纳入上述罕见但严重的风险信息。加拿大卫生部与生产商合作，更新了加拿大所有已上市的全身给药（口服或注射）氟喹诺酮类药物的安全性信息。此外，将发布和分发信息更新和医务人员告知函，进一步向加拿大民众和医务人员通告上述信息。

目前在中国上市的口服和静脉应用的氟喹诺酮类药物有诺氟沙星、培氟沙星、氧氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、洛美沙星、氟罗沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、克林沙星、加替沙星、芦氟沙星、托氟沙星、那氟沙星、莫西沙星、司氟沙星、吉米沙星等，仅诺氟沙星胶囊在CFDA可查询到694款上市产品。

《国家药品不良反应监测年度报告（2015年）》提到，2015年抗感染药药品严重不良反应/事件报告中，抗生素报告占65.4%，合成抗菌药（包括喹诺酮类）报告占14.5%，而2014年抗感染药物严重不良反应/事件报告中，抗生素病例报告占66.0%，合成抗菌药病例报告占14.7%。

通常，中国患者服用氟喹诺酮药物的剂量相对偏小。例如，美国左氧氟沙星通常给药剂量是750mg/d，而在中国500mg/d是比较常见的。另一方面，中国不良反应报告系统不够健全，很多发生的严重不良反应或不能及时上报。

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葡萄糖酸氯己定皮肤抗菌剂罕见严重过敏反应

2017年2月美国食品药品监督管理局（FDA）发布警告，使用广泛的含葡萄糖酸氯己定皮肤杀菌剂产品报告了罕见严重的过敏反应。过去几年内，此类产品相关的严重过敏反应报告虽然罕见，但是数量持续增加。因此，FDA要求含葡萄糖酸氯己定杀菌剂的非处方药生产商在药品说明书上增加相关风险警告。治疗牙周病的葡萄糖酸氯己定漱口液和口腔贴片处方药标签已经包含了严重过敏反应风险的警告。

葡萄糖酸氯己定主要是OTC产品，用于手术前和药物注射前的皮肤清洁和准备，以减少可能导致皮肤感染的细菌。此类产品剂型包括溶液、洗剂、海绵和药签，有多种不同的商品名和仿制药名（参见葡萄糖酸氯己定药品说明）。葡萄糖酸氯己定也有处方药，包括治疗牙龈炎的漱口药和治疗牙周病的口腔贴片。1998年FDA曾发布公共卫生通告，向医务人员提出了含葡萄糖酸氯己定的医疗器械，如敷料和静脉输液管线相关的严重过敏反应的风险警告。

目前，国内上市葡萄糖酸氯产品的企业包括广东华润顺峰药业有限公司、广东恒健制药有限公司、通药制药集团股份有限公司、福元药业股份有限公司、锦州九泰药业有限责任公司、安徽天洋药业有限公司、成都迪康药业有限公司、锦州本天药业有限公司、武汉沃尔药业有限公司。

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