中晚期小细胞肺癌放疗（局限期小细胞肺癌剂量分割之路）

胸部放疗是局限期小细胞肺癌的重要治疗手段，与之相关的剂量分割存在一定争议。在不可手术的淋巴结阴性的Ⅰ期小细胞肺癌中，立体定向消融放疗为部分高龄且预计难以耐受长疗程放疗的患者提供了新的选择。合适的剂量分割方案既可以保证治疗疗效，也能降低放疗相关急性及晚期损伤。

对LS-SCLC胸部放疗剂量分割方案一直也是大家共同关注和研究的话题，探索是希望在保证局控改善生存的同时，减少危及器官受量，增加患者治疗可耐受性。

胸部放疗剂量研究现状

胸部放疗在改善LS-SCLC生存中的地位已由两项Meta分析确定，但与之相关的剂量分割方案一直存在争议。目前标准治疗方案由Intergroup0096研究确立，该研究对比超分割组(总剂量45 Gy，1.5 Gy/次，2次/d)和常规分割组(总剂量45 Gy，1.8 Gy/次，1次/d)的疗效及安全性，结果显示超分割组生存优于常规分割组(P＝0.04)，但3级放射性食管炎发生率超分割组多于常规分割组(27%∶11%，P<0.001)。此后，对胸部放疗最佳剂量的探索基本集中于增加胸部放疗剂量是否能增加局控，进而改善LS-SCLC的生存。

1、超分割剂量与常规分割剂量研究：

超分割方案在Ⅰ期剂量研究中确定的最大耐受剂量为45 Gy，Choi等进行了递增研究来确定LS-SCLC同步放化疗最大可耐受的胸部放疗剂量，结果显示常规分割方案最大耐受剂量为70 Gy分35次，

并经随机研究验证疗效。也陆续有研究者进行更高剂量的尝试。Hallqvist等总结了瑞典1998—2004年LS-SCLC超分割方案应用情况，其中采用60 Gy2次/d治疗的46例，45 Gy 2次/d治疗的34例；3年和5年OS分别为25%、16%，中位生存期20.8个月；其中45 Gy常用在肿瘤体积大和肺功能受损的患者，而两组之间局控相近(70%∶65%)；不良反应方面，3级急性放射性食管炎在两组发生率分别为15%和17%。Grønberg等发起了一项Ⅱ期研究探索了更高的超分割剂量(60 Gy)在LS-SCLC中的应用，该研究对比60 Gy分40次2次/d组和45 Gy分30次2次/d组，中位随访时间49个月；60 Gy组2年OS为74.2%，45 Gy组2年OS为48.1%；最常见3-4级不良反应为中性粒细胞减少(81%∶81%，P＝0.25)，>3级放射性食管炎相近(21%∶18%，P＝0.83)。

该研究说明45 Gy剂量可以安全应用到LS-SCLC。由于该研究设计和样本量的问题，更高剂量的超分割方案尚需进一步的确证性研究。

2、不同剂量分割方案实际运用情况：

尽管有多个随机研究的结果，但世界范围内剂量分割方案的应用并未统一。美国的Schreiber等分析NCDB数据库，其中包括1999—2012年的22 626例LS-SCLC；结果显示有11.3%患者放疗方案为1.5 Gy/d，2次/d，其他均为常规分割方案(46~59.4 Gy，1.8~2 Gy/次者占44.4%)。而加拿大的一项调查显示约68%的专家会选择常规分割方案(其中2/3为大分割方案)，原因可能与该国的一项随机研究有关。

2019年欧洲癌症研究与治疗组织向专家组成员发出关于LS-SCLC临床实践的网上调查，收到198份反馈，结果显示常规分割放疗方案应用多于超分割方案(58%∶42%)，主要原因在于患者不方便和治疗中心实际情况。2020年委员会再次问卷调查显示常规分割和超常分割方案均能在实践中被接受。专家们对于常规分割和超分割方案无特别偏好，选择超分割方案的往往是一般健康状态PS评分好的，危及器官剂量在要求之内；超分割方案实施不方便的患者，接受常规分割方案的往往是PS评分相对略差的患者。鉴于Turrisi等的研究和CONVERT研究未能说明45 Gy2次/d的方案有更明显优势，部分中心只行常规分割方案。目前超分割方案和常规分割方案在临床上都有应用，但是常规分割方案(每日单次放疗)应用更多。

未来展望

SCLC一直仍是临床研究的热点，近期免疫治疗在广泛期SCLC已取得一定突破，改写了指南关于一线治疗的推荐；其在LS-SCLC的角色也引起了越来越多的关注。2020年Welsh等报道了一项40例LS-SCLC (36例为典型的SCLC)帕博利珠单抗同步放疗的Ⅰ/Ⅱ期前瞻性研究，放疗方案采用45 Gy (单次1.5 Gy)2次/d的方案，帕博利珠单抗与放化疗同步进行，中位随访23.1个月，20例疾病进展，中位PFS期为19.7个月，2年OS为65.8%(其中典型SCLC的中位PFS期为22.2个月，中位OS未达到)；8%的4级不良反应，无5级不良反应。除了放化疗同步免疫，还有免疫治疗在放化疗后巩固治疗的角色尚在探索中(ACHILES研究NCT03540420，ADRIATIC研究NCT03703297，STIMULI研究NCT02046733)。综合来看，多数研究选择标准的化疗方案(60~66 Gy1次/d或45 Gy2次/d)以便探索免疫治疗的角色；故而目前单纯对胸部放疗剂量的研究会显得更加难得。未来随着临床证据的出现，LS-SCLC放疗剂量模式及其治疗理念会走向何方值得期待。