细胞自噬会促进肿瘤的发生（自噬系列科普细胞自噬与肿瘤转移）

转移是癌症进展的重要标志，涉及多种因素，包括细胞外间质降解(ECM)、上皮-间质转化(EMT)、肿瘤血管生成、炎症性肿瘤微环境的发展，以及细胞程序性死亡的缺陷。细胞程序性死亡，如细胞凋亡，自噬和 程序性坏死，在转移过程中起着至关重要的作用。恶性肿瘤细胞必须克服这些不同形式的细胞死亡才能转移。

自噬是一个包括成核，延伸和自噬体和自噬溶酶体形成的多步骤过程，并且由一系列称为自噬相关基因(ATGs)的高度保守的基因执行。自噬通常是由营养缺乏、活性氧、缺氧、药物刺激和内质网应激通过复杂的信号转导途径引发的。

自噬机制的改变可能导致不同的病理状况，如神经退行性疾病、衰老和癌症。雷帕霉素复合物1(mTORC1) ，I 类 PI3K，AKT，III 类 PI3K，Beclin-1和 p53的哺乳动物靶标是自噬途径的关键组分，已经成为自噬相关药物设计的主要靶点。哦

自噬在肿瘤转移中的作用是复杂的，因为有报道指出自噬在促转移和抗转移方面的作用。阶段特异性可能影响癌症转移过程中细胞对自噬的反应。在肿瘤转移的早期阶段，自噬可能通过抑制肿瘤坏死和炎症细胞浸润以及减轻癌基因诱导的衰老而起到抑制转移的作用。这些过程可能有助于减少癌细胞从原发部位的侵袭和扩散。在转移的晚期阶段，自噬倾向于通过促进 ECM 分离的转移细胞存活和在远处定植以及通过诱导未能在新环境中与 ECM 建立接触以进入休眠的转移细胞来作为转移的启动子。

由于缺氧和代谢应激，肿瘤内经常发生坏死，这使得炎症细胞，特别是巨噬细胞浸润肿瘤部位，并为肿瘤转移产生有利的微环境。自噬促进肿瘤细胞在代谢应激和缺氧条件下的存活，从而有效地减少肿瘤坏死和随后的免疫细胞浸润和转移。此外，自噬调节注定死亡的肿瘤细胞选择性释放免疫调节剂高迁移率组 B1(HMGB1)。一旦释放，HMGB1通过接合 Toll样受体4激活树突状细胞，从而引发强烈的抗肿瘤免疫应答并限制转移。TLR4和 TLR9激动剂复合物的预防性治疗通过 IFN-γ/STAT1激活诱导黑色素瘤细胞的自噬相关死亡，触发抗转移性免疫和肿瘤转移受损。通过注射雷帕霉素或不注射 TLR4/9激动剂复合物诱导自噬减弱了肿瘤的转移。

此外，一种称为自噬性细胞死亡的独特的死亡方式在阻止癌症转移中起作用。自噬性细胞死亡是指由自噬引起的细胞死亡，而不是由自噬引起的细胞死亡。因此，自噬细胞死亡的最终过程是通过过度激活的自噬通量而不是凋亡或坏死来执行的。自噬的基因或药物抑制剂，而不是凋亡或坏死抑制剂，挽救这种类型的细胞死亡。细胞凋亡与自噬之间存在着复杂的关系。

通常，自噬拮抗细胞凋亡，作为一种反馈反应，凋亡相关的半胱天冬酶激活减少自噬过程。然而，在某些情况下，自噬还可以通过激活 caspase-8和消耗内源性凋亡抑制剂来触发细胞凋亡。自噬性细胞死亡不包括自噬诱导的细胞凋亡或坏死。一些研究表明，自噬性细胞死亡和癌症转移之间存在潜在的关系。例如，有研究表明，阻断 CXCR4/mTOR 信号通路诱导自噬细胞死亡和腹膜播散的胃癌细胞的抗转移特性。

在没有 ECM 的情况下获得存活和增殖的能力，同时通过循环系统传播并在远处定植对于癌细胞转移是必要的[94,95]。否则，癌细胞死于失巢凋亡(一种由 ECM 附着丧失引起的特殊类型的细胞凋亡)。PI3K、 Ras-ERK、 NF-κB 和 Rho GTP 酶等促生存信号的组成型激活通常发生在癌细胞中，从而拮抗失巢凋亡。这种拮抗作用可以通过生长因子的自分泌或受体酪氨酸激酶的过度表达来实现。

越来越多的证据表明，自噬也为基质分离的转移前肿瘤细胞提供了一种避免失巢凋亡的机制。在肝细胞性肝癌癌肺转移模型中，抑制自噬(通过慢病毒介导的 BECN1和 ATG5沉默)显著减少了 HCC 细胞的肺转移。进一步的研究表明，抑制自噬不影响细胞侵袭性，迁移或 EMT，但减弱了失巢凋亡的抗性和肝癌细胞的肺定植。另一项研究表明，自噬是由基质脱离或 β1整联蛋白抑制诱导的。ECM 破坏的细胞中的自噬可以补偿促进和维持营养和能量代谢的外在信号的损失。

在这些条件下，自噬可能会延迟细胞凋亡的发生，为细胞重新附着到适当的 ECM 提供额外的时间。在具有高能量和生物合成要求的快速生长的肿瘤中，分离诱导的自噬无疑增加了被剥夺 ECM 接触的细胞的存活。