肠道的专业知识讲解（一览近期肠道干货）

10 月 17 日的《热心肠日报》，我们解读了 9 篇文献，关注：肠道菌群代谢物，膳食纤维，肠道再生，干细胞，肠上皮，肠道间充质，NAFLD，二甲双胍。

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Nature Reviews：全面解析肠道菌群代谢产物与宿主的互作（综述）

Nature Reviews Microbiology——[34.209]

① 菌群水解复合碳水化合物、蛋白、粘液产生短链脂肪酸（SCFA）、氨基酸、胆酸等代谢产物，与宿主互作；② SCFA激活G蛋白耦联受体，影响肠道功能、激素分泌等，与代谢疾病相关；③ 色氨酸通过蛋白合成、直接转化及犬尿氨酸、5-羟色胺途径，产生NAD 等衍生物，其中吲哚可激活芳香烃受体调节免疫反应；④ 次级胆酸通过FXR等受体调节细胞能量代谢、分化，与减肥手术效果相关；⑤ 菌群通过维生素、胆碱代谢，影响宿主DNA甲基化、组蛋白修饰。

【主编评语】

肠道菌群代谢产物作为宿主与微生物互作的媒介，影响人类生理、病理。Nature Reviews Microbiology发表的文章概述了支链、短链脂肪酸、氨基酸及其衍生物、胆汁酸、维生素及单碳代谢物几大类产物的代谢途径，与宿主的互作。介绍了以核磁共振、质谱为基础的代谢组学，并提出表观基因组在此领域具有巨大潜力。作者指出由于宿主和菌群间的共代谢复杂、深化，目前的技术方法还难以追溯具体代谢产物的人、菌来源，是挑战也是机遇。（@好雨）

【原文信息】

Gut microbial metabolites as multi-kingdom intermediates

2020-09-23, doi: 10.1038/s41579-020-0438-4

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肠道菌群、肠道粘液和膳食纤维之间的互作（综述）

FEMS Microbiology Reviews——[13.92]

① 组成膳食纤维的单糖高度多样化，粘液多糖由六种特定单糖组成，两者在结构（聚合、高度交联、被特定细菌降解）上有一定相似度；② 两者的底物可及性、菌群识别/结合策略、代谢方式均不同；③ 两者与肠道菌群间的互作与肥胖、IBD、结直肠癌等疾病密切相关；④ 肠道致病菌可结合并降解粘液多糖，粘液降解产物可调控致病菌的毒力基因；⑤ 膳食纤维可通过直接（减少细胞粘附、抑制毒素结合等）与间接（调控菌群、抑制黏蛋白降解等）方式对抗致病菌。

【主编评语】

膳食纤维与粘液多糖来源不同，但均不能被宿主的酶消化，只能由肠道菌群代谢。FEMS Microbiology Reviews上发表的一篇综述文章，详细介绍了膳食纤维与粘液多糖在结构、功能及代谢上的异同，重点概述了两者与肠道菌群的互作，及三者的互作与肥胖、IBD、结直肠癌等疾病的关联，并讨论了膳食纤维通过与粘液及菌群的互作以抑制致病菌感染的机制。（@szx）

【原文信息】

Tripartite relationship between gut microbiota, intestinal mucus and dietary fibers: towards preventive strategies against enteric infections

2020-10-07, doi: 10.1093/femsre/fuaa052

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Nature Reviews：一文读懂肠上皮细胞（综述）

Nature Reviews Molecular Cell Biology——[55.47]

① 肠上皮细胞可分为6种分化的细胞谱系，包括肠细胞、M细胞、杯状细胞、潘氏细胞、Tuft细胞和肠内分泌细胞，各有不同的功能；② 肠隐窝底部的柱状细胞（CBC）是肠上皮中的主力干细胞，Lgr5是其标志物，受WNT、BMP、Notch、EGF等肠道间质和上皮细胞信号的调控，产生/分化出不同类型的肠上皮细胞；③ 除Lgr5 CBC，肠上皮中也存在“后备”干细胞（如 4位细胞和其它特化的祖细胞），在损伤修复时能发挥干细胞作用。

【主编评语】

Nature Reviews Molecular Cell Biology近期发表综述，介绍了肠上皮细胞的类型和功能、肠道干细胞巢和由损伤/再生信号诱导的肠上皮细胞可塑性，详细总结了调控不同肠上皮细胞谱系特化/分化的细胞和信号机制。（@mildbreeze）

【原文信息】

Cell fate specification and differentiation in the adult mammalian intestine

2020-09-21, doi: 10.1038/s41580-020-0278-0

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Nature子刊：肠道间充质对肠上皮的信号调控（综述）

Nature Cell Biology——[20.042]

① 肠上皮下的间充质细胞通过产生Wnt和BMP等信号梯度，调控肠道干细胞（ISC）等肠上皮细胞的复制和分化；② Telocyte细胞/上皮下肌成纤维细胞（SEMF）构成上皮-间充质边界，与间质纤维母细胞、肌细胞、隐窝下的营养细胞、周细胞等，形成肠道间充质结构；③ 这些细胞有着不同的分子标志物以及Wnt和BMP信号通路分子的表达分布，不同细胞类型之间存在信号重叠以及配体、拮抗和调节因子的冗余；④ 肠道疾病中存在间充质细胞的扰动。

【主编评语】

肠上皮下的间充质细胞产生多种信号，调控肠上皮细胞的增殖和分化，比如Wnt信号促进肠道干细胞的自我更新和增殖，而BMP信号则起拮抗作用并促进细胞分化。Nature Cell Biology近期发表的综述文章，回顾了基于高分辨率显微镜、单细胞RNA测序以及基因和细胞功能的研究进展，详细介绍了肠道间充质细胞的类型、分子表达和对肠上皮调控的信号调控作用。（@mildbreeze）

【原文信息】

Cellular and molecular architecture of the intestinal stem cell niche

2020-09-03, doi: 10.1038/s41556-020-0567-z

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肠道微环境对肠道损伤的修复作用（综述）

Developmental Cell——[10.092]

① 机械压力、病菌和寄生虫感染、囊肿性纤维化、炎症性肠病、急性炎症和放疗或化疗等均能损伤肠道干细胞；② 祖细胞和静息细胞可通过去分化补充干细胞群，而微环境可通过Wnt、Notch和YAP/TAZ通路促进这一再生过程；③ 间充质细胞、免疫细胞等非上皮细胞可能在肠道损伤后参与调节肠道再生过程；④ 肠道细菌、细胞外基质、肠道神经系统、营养状态等也可能影响肠道修复过程；⑤ 上皮细胞损伤后的肠道免疫应答是确保肠道组织再生的关键。

【主编评语】

肠道干细胞是小肠上皮程序性更新的源泉，其为肠上皮功能细胞的产生提供动力，进而实现肠道的屏障功能、吸收功能、免疫功能和内分泌功能等。多种因素可导致肠道干细胞损伤，但同时肠道又使用多种机制进行损伤后修复，即上皮再生过程。发表在Developmental Cell上的一篇综述文章系统介绍了影响肠上皮更新和再生过程的因素及作用机制，强调了微环境在调节肠道可塑性和干细胞功能方面起着关键作用。（@EADGBE）

【原文信息】

Intestinal Regeneration: Regulation by the Microenvironment

2020-08-24, doi: 10.1016/j.devcel.2020.07.009

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小肠的修复与再生的生物工程方法（综述）

Biomaterials——[10.317]

① 小肠（SI）有复杂的结构和细胞组成，实现SI的再生/修复仍有很多挑战；② 用于SI再生/修复的细胞来源包括间充质干细胞、多能干细胞、成体肠道干细胞等；③ SI组织工程材料和支架制备方法有脱细胞的组织/器官、生物纺织、3D生物打印、微流控器官芯片；④ 肠上皮模型和类器官模型是主要的体外模型，组织工程SI（包含细胞和支架）和干细胞移植（无支架）是SI体内移植的主要手段；⑤ 基于组织工程和类器官技术的再生医学方法，有望用于SI修复/再生。

【主编评语】

小肠具有复杂的结构和功能，其再生和修复是尚未攻克的难题。Biomaterials近期发表综述，从小肠组织结构和发育的基础知识、小肠再生的主要细胞来源、组织工程和体内体外模型等方面，详细介绍讨论了小肠再生和修复的研究进展和生物工程方法，推荐专业人士参考。（@mildbreeze）

【原文信息】

Repair and regeneration of small intestine: A review of current engineering approaches

2020-01-27, doi: 10.1016/j.biomaterials.2020.119832

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“神药”二甲双胍如何影响全身代谢（综述）

Trends in Pharmacological Sciences——[13.503]

① 二甲双胍可促进AMPKαβγ异三聚体复合物的形成，导致T172处催化α亚基磷酸化的净增加，减少肝葡萄糖生成；② 药理浓度的二甲双胍改善肝脏和脂肪组织的线粒体呼吸和脂肪酸氧化，超药理浓度的二甲双胍抑制肠上皮细胞线粒体的氧化磷酸化，并通过糖酵解和过量生产乳酸来增加对葡萄糖的利用，造成无用的肝肠循环；③ 二甲双胍可改变肠道菌群组成，降低血清脂多糖水平，减轻炎症，改善胰岛素敏感性，并通过刺激饱腹感和能量消耗来减轻体重。

【主编评语】

二甲双胍可通过抑制肝脏胰岛素生成并改善胰岛素抵抗，以改善糖尿病患者的血糖。Trends in Pharmacological Sciences上发表的一篇综述文章，详细介绍了在不同组织（肠道、肝脏、脂肪组织等）中，二甲双胍影响全身代谢的分子机制。（@szx）

【原文信息】

Metformin and Systemic Metabolism

2020-09-26, doi: 10.1016/j.tips.2020.09.001

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NAFLD患者的肠道通透性增加

Liver International——[5.175]

① 纳入14项研究进行荟萃分析，对比NAFLD患者与健康对照的肠道通透性；② 其中6项研究关注成年人，8项研究关注儿童，13项研究关注小肠通透性，2项研究关注整体肠道通透性；③ 基于乳果糖/甘露醇及血清连蛋白的检测结果，NAFLD患者的肠道通透性均显著高于健康对照；④ 肝性脂肪变性患者与非酒精性脂肪型肝炎（NASH）患者的肠道通透性无显著差异；⑤ 随着肝性脂肪变性程度的升高，小肠通透性及整体肠道通透性增加。

【主编评语】

肠-肝轴在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发生发展中发挥重要作用，肠道屏障的完整性对于保护肝脏免受来自肠道的菌群产物的入侵十分关键。Liver International上发表的一项荟萃分析，综合了14项研究的结果后发现，NAFLD患者的肠道通透性高于健康对照，且与肝性脂肪变性的程度相关。（@szx）

【原文信息】

Intestinal permeability in human nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta‐analysis

2020-10-09, doi: 10.1111/liv.14696

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Nature子刊：从内镜活检样本获得大量基态肠道干细胞的方法

Nature Protocols——[10.419]

① 介绍一种从直径1毫米的人肠黏膜活检样本大量获得基态肠道干细胞（gISC）的方法；② 包括样本获取/处理、构建干细胞文库、扩增gISC和建立单细胞衍生克隆、gISC纯化等步骤，其简单的培养系统能维持gISC的永生性、多能性和强增殖力；③ 干细胞文库通常包含150-300个独立克隆，每个克隆都能在几周内扩增成数十亿个细胞，同时保持基因组稳定性和分化成多种肠上皮细胞的能力；④ 该方法可助力研究疾病模型、再生医学和药物研发。

【主编评语】

Nature Protocols发表的一篇方法学文章，介绍了如何从少量人肠粘膜活检样本，培养获得大量基因组稳定且能分化成多种肠上皮细胞的基态肠道干细胞的方法。（@mildbreeze）

【原文信息】

Cloning of ground-state intestinal stem cells from endoscopic biopsy samples

2020-04-01, doi: 10.1038/s41596-020-0298-4

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感谢本期日报的创作者：周云燕，祁玉丽，mildbreeze，表姐刘芸，勒布朗，szx，爱的抉择

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