醇基被氧化的断键机理（乙醛烯醇化物不对称单次羟醛缩合反应）

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Aldol反应是C-C键形成反应中重要的方法之一，由此产生的β-羟基羰基化合物是众多复杂结构分子的重要单元。合成β-羟基醛的挑战在于，无论是两种醛的直接交叉Aldol反应，还是间接Aldol反应中，由于产物中仍包含反应官能团，经常会发生多聚或寡聚等副反应（图1A）。以往的方法通过引入反应性较差的等价物（如烯烃或酯）来规避这个问题，但需要额外的转化步骤以获得所需的醛。近年来，化学家们将注意力转向对映选择性Aldol反应的开发，尽管做出了种种努力，但最小的可烯醇化的供体醛乙醛在这一转变过程中依然存在问题，使用这种特定的供体醛底物比较受限。另一个缺点是这些方法得到的产物不稳定，在直接交叉Aldol反应后经常需要β-羟基的O-硅烷化保护，或者通过形成缩醛或还原使醛基发生原位衍生化。相比之下，Mukaiyama Aldol反应的单加成产物更稳定，当使用比三甲基硅基更大的硅保护基团时，可以很容易地用常规的纯化方法分离得到。然而，即便使用高效的小分子三氟酰亚胺（HNTf₂）作为催化剂，乙醛的三乙基烯醇硅醚作为底物仍旧会得到低聚物（图1B）。2006年，Boxer和Yamamoto成功地实现了非手性的Mukaiyama Aldol反应，单次和两次加成的高选择性均是通过庞大的三（三甲基硅基）烯醇硅醚进行调控（图1C），然而，对映选择性模式的反应仍然难以实现。

图1. 醛与烯醇硅醚的间接Aldol反应。图片来源：Science

先前发展的几种不同类型的手性酸要么缺乏催化活性（如手性磷酸、氨基双磷酸酯），要么无法控制选择性加成（如双磺酰亚胺），均以失败告终。但在苯基取代的IDPi（4a）的条件下，3-苯基丙醛（1a）和烯醇硅醚2a反应，以79％的产率主要得到醛醇3a，e.r.值为66:34（图2）。

图2. 催化剂的优化。图片来源：Science

受此结果的启发，作者希望通过微调IDPi取代基R¹来提高对映选择性。而他们以前发展的二甲基芘基取代的IDPi（4b）（脂肪醛烯丙基化最有效的催化剂）仅取得了中等的对映选择性，其部分饱和的类似物4c却能以优异的收率（83%）和对映选择性（e.r. = 96.5:3.5）得到所需的醛醇3a。其它脂肪醛如新戊醛（1b）和苄氧基乙醛（1c）与TBS修饰的烯醇化物2b混合，同样以高产率和对映选择性得到醛醇3b和3c，在合成醛醇3c时，亲核加成的面选择性出现意外反转（图3A）。

图3. IDPi催化的Mukaiyama Aldol反应。图片来源：Science

作者尝试使用4-氧代丁酸甲酯（1d）和异丁醛（1e）进行Mukaiyama Aldol反应，3,5-二烷基苯基取代的IDPi（4d）作为催化剂取得了最佳的效果，以优异的产率和98:2的e.r.值得到产物3d，3e的产率也高达78%，e.r.值为89.5:10.5。随后他们集中于研究芳香醛受体，其中IDPi（4a）的三甲基苯基衍生物4e是最佳的催化剂，反应以95%的产率得到醛醇3f，并且取得了高达99:1的对映选择性。苯甲醛衍生的醛醇3g和3h也取得了优良的产率和对映选择性，间茴香醛（1i）和间氰基苯甲醛（1j）也是具有良好活性的底物，以良好的产率和对映选择性得到相应的醛醇3i和3j（图3A）。

为了说明醛醇产物的实用性，作者从化合物3k出发，通过还原胺化、与1-氟萘发生亲核芳香取代反应简洁合成了抗抑郁药（S）-度洛西汀（图3B）。反应还可实现克量级规模的合成，使用0.5 mol%（227毫克）的IDPi（4e）可以催化合成9.0克（>99%产率）的噻吩-2-甲醛衍生的醛醇3k，e.r.值高达99.5:0.5。随后他们使用甲基胺和硼氢化钠对其还原胺化，并发生硅烷基保护基消除，得到所需的氨基醇5，5可进一步转化为(S)-度洛西汀。

作者还以三氟甲磺酰亚胺（HNTf₂）作为催化剂比较其与IDPi催化剂参与反应的效果。IDPi（4e）以88%的产率得到醛醇3f，但由于发生低聚反应，HNTf₂催化反应的产率低于10%（图4A）。

图4. 反应机理的研究。图片来源：Science

除催化剂外，溶剂和硅烷保护基对反应也具有显著的影响。反应在氯仿中进行时产率最高。硅烷保护基的空间位阻也极大地影响醛醇3在反应过程中进一步发生反应的程度（图4B）。在其它条件相同的情况下，1.5当量乙醛的TES（2a）和TMS（2c）烯醇化物参与反应，分别以99%和62%的产率形成苯甲醛的醛醇产物（3f，3m）。加入另外1.5当量的任一亲核试剂后，两种醛醇3发生不同程度的减少，这一结果取决于硅烷保护基的组合，醛醇3f的产率分别降低至82%（TES/TES）、39%（TES/TMS）以及3%至36%（TMS/TES）。使用TMS烯醇化物2c参与反应时，Aldol产物3m完全消耗。这些结果表明，底物和产物醛之间的区别在于位阻的大小，醛醇产物中β-硅烷氧基的位阻以及亲核试剂的大小是影响反应的重要因素。基于反应动力学和NMR分析，作者认为反应首先发生烯醇硅醚2对IDPi的原位硅烷基化（图4C），然后醛1可逆地与硅烷基化的催化剂7配位，产生中间体8，其中底物的甲酰基充分活化，不可逆地对烯醇硅醚2加成，亲核试剂2的硅烷基与醛醇产物结合。作者提出了两种C-C键形成的机理。其中一种涉及Prins型中间体，催化剂的硅烷基转移至醛醇3；而另一种涉及协同的ene型过渡态，亲核试剂2的硅烷基转移至醛醇产物。无论哪种情况，醛醇3都能迅速从催化剂释放，重新得到硅烷基化物种7。根据相关催化剂的X射线晶体学数据，作者提出C-C键形成步骤的立体选择性主要是通过联萘骨架上的3,3'-取代基屏蔽了催化剂结合底物的re面，仅允许从si面发生烯醇硅烷的加成（图4D）。反应对催化剂的浓度为一级反应，证实了单一催化剂分子参与反应的决速步（图4E）。

——总结——

Benjamin List课题组发展了一系列亚氨基双磷酰亚氨酸酯（IDPi）催化剂，受IDPi催化剂中结合位点位阻的影响，底物与产物醛之间存在位阻差异，从而有效控制了烯醇硅醚的选择性加成，实现了乙醛的烯醇硅醚对一系列脂肪醛与芳香醛的对映选择性Mukaiyama Aldol反应，有效抑制了低聚及多聚副产物的形成。该方法可以简洁高效地获得高对映选择性的Aldol产物，具有良好的底物适用性，在有机合成和药物分子改性中具有重要的意义。

原文

Confined acids catalyze asymmetric single aldolizations of acetaldehyde enolates

Science, 2018, 362, 216, DOI: 10.1126/science.aau0817

导师介绍

Benjamin List

https://www.x-mol.com/university/faculty/50088