中性红实验（中性曙红促进的Smiles重排）

▲第一作者：颜建明 ；通讯作者：吴杰

通讯单位：新加坡国立大学

论文DOI：https://doi.org/10.1021/jacs.0c02052

中性曙红 （eosin Y）作为廉价易得的氢原子转移(HAT)催化剂，在可见光诱导下高效的介导了基于自由基Smiles重排的串联反应过程。该反应不脱除SO2, 原子经济性的一步构建了具有优异立体选择性的新型含氮杂环分子，在生物活性分子合成中具有重要应用价值。

传统的Smiles重排反应以缺电子基团活化的芳基砜为底物，在ipso位点发生分子内亲核取代。随着自由基化学的发展，自由基介导的Smiles重排反应的底物大为扩展 （不局限于芳基砜），芳基部分不再需要缺电子基的活化。该重排促进C(sp2)–X (X = S, O, N, C)断裂，通过芳基迁移过程实现选择性（杂）芳基化。近年来，Smiles重排被广泛应用于高效有机合成方法的开发。在过渡金属催化条件下， Nevado课题组以活化的烯烃（稀酰胺）为原料，采用该重排反应实现了一系列含氮杂环分子的简捷合成途径。近年来，光催化反应进一步发展了Smiles重排。Stephenson课题组和朱晨课题组在光氧化还原催化条件下实现了非活化烯烃的双官能团化。但在这些已知的工作中，Smiles重排通常伴随着SO2 的脱除。实现温和条件下保留SO2的Smiles重排非常少见。

本课题组近期工作发现中性曙红可作为直接氢原子转移（direct HAT）光催化剂，在温和条件下产生一系列碳自由基。为了进一步探索这种催化方法在自由基化学领域的应用性，我们对直接HAT光催化体系与经典的自由基重排过程的兼容性进行了深入研究。我们开发了基于中性曙红作为直接HAT光催化剂而促进的Smiles 重排反应。该串联反应不脱除SO2, 具有原子经济性，反应条件简捷性，良好底物兼容性， 生成产物高度立体选择性等优点。

1） 条件优化

作者首先进行反应条件优化（图1）. 通过屡次筛选得到entry 1 的标准反应条件，含氮杂环3a以87%收率得到trans异构体（d.r.> 30:1）。同时室温反应也可以得到立体选择性控制差的异构体混合物（d.r.= 2:1），推测trans异构体为更稳定的构型。 其他基于氧化还原(redox)-间接氢转移（HAT）的光催化体系不能有效得到反应产物 （entries 3-4）。碱性曙红不能催化该反应（entry 5），反而导致了炔酰胺底物2a的分解。而基于金属钨的TBADT（直接HAT光催化剂）在紫外光条件下以较低收率催化该反应（entry 6）。进一步溶剂优化确定乙腈为最佳溶剂（entries 9-11），而蓝光引发为该反应必要条件（entry 12）。

▲图1 反应条件优化

2）反应在复杂分子后期衍生化的应用

该反应具有的良好底物兼容性，可以应用于复杂分子后期衍生化（图2）。含有天然产物分子片段（epiandrosterone, (-)-menthol, ( )-fenchol）的醛可作为反应底物，以中等收率得到目标杂环分子6a-6c。同时，氨基酸D-alanine，D-phenylalanine和天然产物（ )-dehydroabietylamine 也可以作为炔酰胺底物的官能团，参与串联反应得到含氮杂环产物6d-6f。

▲图2 复杂分子后期衍生化

3）反应机理探索

作者进一步对反应进行了一系列详细的机理研究（图3）。TEMPO和BHT可以完全抑制反应产物的生成（eq 1-2）。BHT与酰基自由基的加合物7也被ESI-MS检测到（eq 2）。含叔丁基的酰基自由基优先脱除CO形成叔丁基自由基再参与串联反应形成产物3z （eq 3）。使用N-异丁基炔酰胺2r作为底物，除了生成经由Smiles重排的产物5r，反应还得到γ-内酰胺8，表明反应经由烯基自由基共同中间体（eq 4）。使用醛H氘代的底物1i-d，在反应产物3i-d 的C-4位点观察到42% D, 表明HAT发生于光激发eosin Y和醛底物之间 （eq 5）。

▲图3 反应机理研究

基于上述机理研究，作者提出了该反应的推测机理（图4）. 蓝光激发的中性曙红与醛发生氢转移（HAT），产生的酰基自由基A 与2a发生1,4-加成得到烯基自由基B, 然后串联的Smiles重排和自由基环化反应生成自由基D。D 发生RHAT过程重生曙红催化剂并释放最终产物3a。

▲图4反应催化循环

本篇文章发现了中性曙红作为直接HAT光催化剂可以促进Smiles重排反应。该方法简捷高效的合成了具有潜在生物活性的杂环分子。该工作启示直接HAT光催化体系具有较温和反应条件，应用于自由基重排反应可以拓展化学空间，得到结构骨架独特的反应产物。

通讯作者为吴杰博士，新加坡国立大学化学系助理教授，博士生导师；2012 年于波士顿大学获得博士学位，师从 James S. Panek 教授，2012 年至 2015 年在麻省理工学院化学系和化工系从事博士后研究，师从 Timothy F. Jamison 教授和 T. Alan Hatton 教授，2015 年 5 月加入新加坡国立大学化学系，成为 tenure-tracked 的助理教授。

吴杰博士课题组集中于发展新的可见光诱导的催化方法学，利用可见光作为能量，天然气体或者便宜易得的 C-H 和 Si-H 键化合物作为原料，合成具有高附加值的化学品；并同时利用微流管反应器和开发新的反应器模式增强光照反应的效率，实现传统化学条件下难以达到的反应环境。四年时间内，该课题组先后在 J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem、Nat. Commun.、Chem. Sci. 等杂志上发表论文 37 篇，申请专利 3 项

更多信息请参看课题组主页：https://www.wujiegroupnus.com。

文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c02052