science合成突破（新年第一篇全合成Science）

导读

近日，美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）Neil K. Garg课题组通过立体专一性对具有张力的环状联烯中间体进行捕获，通过12步实现了manzamine生物碱lissodendoric acid A（6）的全合成（0.8%总收率）。在这其中，迅速构建azadecalin骨架是此合成过程的关键步骤。此研究证明了张力环状联烯中间体可以作为重要的合成砌块在合成化学中得到应用。相关成果发表在Science上，文章链接DOI：10.1126/science.ade0032。

正文

（图片来源：Science）

具有张力的有机分子一直吸引着化学家们的关注。20世纪初，人们对含有三键的小环进行了探索，最终在20世纪50年代证实了苯炔（1）和环己炔（2）的存在（Fig. 1A）。此外，最近获得诺贝尔化学奖的生物正交化学就依赖于环辛炔（3）和其它张力中间体。自20世纪60年代以来，含有联烯的小环结构（4）作为一种非常规的瞬态中间体化合物被化学家们所知晓。尽管其与苯炔差不多在同一时间被发现，但张力环状联烯化合物在合成化学中的应用与苯炔相比相对较少。基于作者长期以来对杂环状联烯（5）的研究兴趣（Fig. 1B），最近，美国加州大学洛杉矶分校Neil K. Garg课题组通过立体专一性的捕获瞬态张力环状联烯中间体，实现了manzamine生物碱lissodendoric acid A（6）的全合成（Fig. 1C）。此合成过程中迅速构建天然产物的azadecalin骨架是整个过程中关键步骤，使得通过12步即可实现整个全合成过程（0.8%总收率）。

（图片来源：Science）

首先，作者利用12分别与呋喃11和吡喃酮13的关键[4 2]环加成过程进行了探索，实验结果表明环状联烯的[4 2]环加成过程的区域选择性可以通过使用不同的捕获试剂来进行调控（Fig. 2A）。尽管此结果令人振奋，但局限是在不使用手性分离技术时无法以良好的对映选择性获得起始原料12。于是，作者分别使用硅基三氟甲磺酸酯16（Fig. 2B）和硅基溴化物18（Fig. 2C）作为新的环状联烯前体来探索反应（其中硅基连在取代较少的碳上）。然而，当使用16作环状联烯前体时，无论使用何种捕获试剂，产物的ee值均不高。而当作者使用West课题组报道的类似化合物18作环状联烯前体时，可以以良好的对映选择性和中等产率分别实现10（30%产率，72% ee）和14（21%产率，84% ee）的合成。这也是首次利用18作环状联烯前体来实现对映选择性合成转化。值得注意的是，Fig. 2所展示的环状联烯化学可以在温和条件下进行，且构建了两根C-C键，具有优秀的endo非对映选择性，实现了含有三个立体中心的复杂杂环产物的合成。搜索下载安装化学加APP,看到更多精彩。

（图片来源：Science）

在确定了关键的环状联烯捕获过程的可行性后，作者尝试利用此张力环状联烯化学来实现lissodendoric acid A的全合成。首先，利用商业可得的羧酸19通过双对甲苯磺酰化后加入t-BuOH得到含有叔丁酯取代的20。随后20与有机锌试剂21通过Negishi偶联得到含有端烯取代的吡喃酮22（Fig. 3A）。接下来，作者利用商业可得的溴三氟甲磺酸酯23与烷基锆试剂24反应通过1,4-加成以及三氟甲磺酸酯的离去得到酮25。接着，25通过Corey-Bakshi-Shibata（CBS）还原以及与氯甲酸乙酯反应得到26（66%产率，90-92% ee）。随后，碳酸酯部分被硅铜亲核试剂取代得到立体化学翻转的环状联烯前体27，且对映选择性得到了保持（Fig. 3B）。

在得到了吡喃酮22和环状联烯前体27后，作者探索了关键的[4 2]环加成过程（Fig. 3C）。当在体系中加入CsF和Bu4NBr，在-20 °C反应可以以73%的分离产率得到环加合物28（> 20:1 dr）（Fig. 3C）。

（图片来源：Science）

最后，作者利用环加合物28完成了lissodendoric acid A的全合成（Fig. 4）。首先，作者对28的C3进行PDC/tBuOOH氧化得到α,β-不饱和内酰胺中间体并通过对映选择性的1,4-还原得到cis-azadecalin 29。随后，29通过释放二氧化碳、Cu(OTf)2促进的脱Boc以及哌啶氮原子的酰胺化得到30。接着，30在Grubbs’二代催化剂的存在下发生关环复分解反应，以83%的产率得到目标大环31。最后，作者利用Das课题组报道的方法选择性的实现了C3和C10的选择性还原（保留酯基和共轭二烯基），并在TFA的作用下完成了lissodendoric acid A的全合成。至此，作者通过12步，0.8%的总收率合成出了lissodendoric acid A。

（图片来源：Science）

总结

美国加州大学洛杉矶分校Neil K. Garg课题组通过立体专一的捕获瞬态张力环状联烯中间体，实现了manzamine生物碱lissodendoric acid A（6）的全合成。其中迅速构建azadecalin骨架是此合成过程中的关键步骤，使得通过12步即可实现整个全合成过程（0.8%总收率）。此研究的发展证明了环状联烯化学可以作为重要的合成工具实现复杂分子的合成。

文献详情：

Francesca M. Ippoliti, Nathan J. Adamson, Laura G. Wonilowicz, Daniel J. Nasrallah, Evan R. Darzi, Joyann S. Donaldson, Neil K. Garg*. Total synthesis of lissodendoric acid A via stereospecific trapping of a strained cyclic allene. Science, 2023