咪唑羧酸配体的合成（锍鎓亲电试剂参与的内炔烃双官能化合成α-杂原子取代的酮）

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α-杂原子取代的酮是一类重要的结构单元，许多药物及生物活性分子中包含α-氨基或α-羟基酮结构。常规合成该类化合物的方法包括酮或相应烯醇化物的亲电α-卤代、α-氧化及α-胺化，亲核试剂对α-溴代酮的亲核取代，烯烃的氧化双官能化等。近年来，人们又发展了炔烃双官能化的方法完成这一结构的构建。2012年，日本京都大学的Masahiro Murakami教授以N-磺酰基叠氮化物与端炔作为原料，通过Cu(I)催化的1,3-偶极环加成得到N-磺酰基-1,2,3-三氮唑，随后在Rh(II)催化剂的作用下形成α-亚氨基铑(II)卡宾，进而对H₂O的O-H键插入得到α-氨基酮产物（图1a）。2016年，辽宁大学的梁福顺教授基于炔烃的溴代水合反应，以一锅两步串联过程合成了α-丁二酰亚胺或邻苯二甲酰亚胺取代的酮（图1b）。该反应中DMF活化的N-溴代丁二酰亚胺（NBS）或N-溴代邻苯二甲酰亚胺（NBP）作为溴代试剂，水作为氧亲核试剂，可在室温下顺利进行。中科院上海有机化学研究所的侯雪龙研究员和美国加州大学圣芭芭拉分校的张立明教授也分别实现了末端炔烃与羧酸反应合成α-酰氧基化的酮（图1c、1d）。然而到目前为止，以一锅法实现炔烃向不同α-杂原子取代的酮转化的方法尚无报道。

图1. 炔烃双官能化合成α-杂原子取代的酮的不同方法。图片来源：Chem. Sci.

近日，北京化工大学的杜洪光、许家喜和李平凡等研究者以三氟甲磺酸酐（Tf₂O）活化的二苯基亚砜（Ph₂SO）作为亲电试剂，与苯基取代的内炔烃反应可形成锍鎓取代的烯基三氟甲磺酸酯，其在碱性条件下水解得到α-锍鎓取代的酮，该活性中间体可与一系列氮、氧、硫、卤素等亲核试剂反应得到不同取代基修饰的α-杂原子取代的酮，甚至可在两可亲核试剂的作用下进一步发生分子内缩合得到杂环产物。以上过程可通过一锅法快速实现，相关工作发表在Chemical Science上，博士研究生张众为第一作者，硕士研究生罗宇政为第二作者。

图2. 锍鎓亲电试剂参与的内炔烃双官能化合成α-杂原子取代的酮。图片来源：Chem. Sci.

亚砜与Tf₂O混合可以形成高亲电活性的氧代锍鎓试剂，早期人们将其用于Swern氧化或糖基化等取代反应。作者在以往的工作中发展了锍鎓试剂参与的烯丙位和炔丙位的C-H键官能化反应（Org. Lett., 2014, 16 , 6036; Chem. Commun., 2016, 52, 11547, Org. Chem. Front., 2018, 5, 2167），近期还实现了锍鎓试剂对苯基取代的内炔烃的亲电环化（J. Org. Chem., 2019, 84, 4517）。Tf₂O活化二苯基亚砜后与炔烃反应可以形成锍鎓取代的烯基三氟甲磺酸酯A，作者认为该中间体水解后得到的α-锍鎓取代的酮B具有良好的取代活性，可能与一系列亲核试剂作用得到目标α-杂原子酮。他们选择1-苯基-1-丁炔（1a）作为模板底物，苯胺作为亲核试剂对反应的优化条件进行考察，反应的第一步Tf₂O活化的二苯基亚砜对1a亲电加成参考以往工作锍鎓试剂参与炔丙位C-H键烷基化的反应条件。A在碱性NaOH水溶液中可顺利发生水解，但碱性过强会导致形成的B发生α-攫氢得到羰基稳定的硫叶立德C，无法进一步与苯胺发生取代反应。因此控制体系的酸碱度，抑制B去质子化的同时防止亲核试剂苯胺发生质子化成为反应成功的关键。作者发现体系中加入适量的NaOH水溶液完成水解后，进一步加入NaH₂PO₄调整体系的碱性，再加入亲核试剂苯胺，能以72%的收率得到α-氨基酮（3aa）。他们还对NaOH和NaH₂PO₄的用量进行调整，并考察了其他碱（如Me₄NOH•5H₂O）和酸（如TfOH、PTSA）对反应结果的影响，最终确定加入3当量的NaOH、2当量的NaH₂PO₄为最佳反应条件。

图3. 反应条件的优化。图片来源：Chem. Sci.

有了以上结果，作者首先对不同内炔烃底物（1）的适用范围进行考察。将1的R'基团换作其他烷基取代基对反应结果没有明显的影响，换作烯基也可以得到烯基保留的目标产物，说明形成的锍鎓试剂对苯基取代的内炔基亲电活性要高于末端烯基。不同R取代基修饰苯基时反应也可以顺利进行，强吸电子修饰苯基的底物参与反应时产率有所下降。需要强调的是，末端炔烃参与该反应无法得到预期产物，仅得到炔基二苯基锍鎓盐；二烷基取代以及烷基硅烷基取代的炔烃参与反应时倾向于发生炔丙位C-H键芳基化。

图4. 内炔烃（1）底物适用范围的考察。图片来源：Chem. Sci.

随后，作者还考察了不同芳香胺（2）、羧酸（4）等一系列氮、氧亲核试剂的反应效果。芳香胺的电子特性和位阻对该反应没有明显的影响，除了一级芳香胺，二级芳香胺同样可以顺利参与反应。由于羧酸不仅可以用作亲核试剂，还可作为酸添加剂对加入碱后形成的硫叶立德质子化，因而反应过程中无需加入NaH₂PO₄即可得到最终的α-酰氧基酮产物。其他杂原子亲核试剂（6），如芳基硫酚、卤素等也可以参与该反应。除此之外，作者还尝试了两可亲核试剂（8），反应形成α-杂原子取代的酮后可进一步通过分子内缩合得到多种类型的杂环产物。为了进一步展示该反应在复杂分子合成中的应用，作者还选取雌酮衍生的内炔烃（10）分别与亲核试剂PhNH₂、AcOK、nBu₄NOH反应，同样以较为理想的收率得到α-杂原子取代的酮产物。

图5. 芳香胺（2）亲核试剂适用范围的考察。图片来源：Chem. Sci.

图6. 羧酸（4）亲核试剂适用范围的考察。图片来源：Chem. Sci.

图7. 其他亲核试剂（6）适用范围的考察。图片来源：Chem. Sci.

图8. 两可亲核试剂（8）适用范围的考察。图片来源：Chem. Sci.

图9. 雌酮衍生的内炔烃的双官能化。图片来源：Chem. Sci.

作者还设计了不同实验分离和研究反应中形成的中间体来验证提出的反应机理。他们将1a与Tf₂O活化的二苯基亚砜混合，能以93%的产率分离得到锍鎓取代的烯基三氟甲磺酸酯A。A在仅加入水的情况下无法水解，在碱性KOAc水溶液的条件下形成α-乙酰氧基酮，在NaOH水溶液中得到α-锍鎓取代的酮B和锍叶立德C混合产物。而当使用碱性更弱的Cs₂CO₃替代NaOH时，A仅部分发生反应得到B。由此再次说明了体系合适的酸碱度对于该反应成功进行的重要性。

图10. 反应中间体的分离与研究。图片来源：Chem. Sci.

总结

杜洪光、许家喜和李平凡等研究者基于以往的工作，通过锍鎓亲电试剂参与的内炔烃双官能化反应，发展了一种通用的策略合成多种α-杂原子取代的酮。该反应具有良好的适用性，一系列氮、氧、硫及卤素亲核试剂均可顺利地与反应中间体α-锍鎓取代的酮发生亲核取代反应得到最终产物。另外，作者已通过手性PCCP催化剂初步尝试了手性α-氨基酮的制备，未来还将进一步发展该反应的不对称催化模式，以期这种合成策略在天然产物及药物分子合成中发挥更大的功效。值得一提的是，该课题组近年来坚持研究传统的锍鎓亲电试剂参与的一系列新反应，挖掘主族元素化学在有机合成方法学领域的潜力，而非跟随当下流行的过渡金属催化、光催化等方向的研究，形成了自己的特色。

图11. 不对称催化反应的初步尝试。图片来源：Chem. Sci.

原文

Synthesis of α-Heterosubstituted Ketones through Sulfur Mediated Difunctionalization of Internal Alkynes

Zhong Zhang, Yuzheng Luo, Hongguang Du,* Jiaxi Xu,* Pingfan Li*

Chem. Sci., 2019, DOI: 10.1039/C9SC00568D

导师介绍

杜洪光

https://www.x-mol.com/university/faculty/8825

许家喜

https://www.x-mol.com/university/faculty/8717

李平凡

https://www.x-mol.com/university/faculty/8727

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（本文由夜若岚尘供稿）