5-氯2-戊酮与甲醇钠反应研究（Li和乙二胺在四氢呋喃中的可规模化的Birch还原反应）

Li和乙二胺在四氢呋喃中的可规模化的Birch还原反应

文章出处：James Burrows, Shogo Kamo, Kazunori Koide. Scalable Birch reduction with lithium and ethylenediamine in tetrahydrofuran. Science 2021, 374, 741-746.

摘要：Birch还原反应使芳烃脱芳为1,4-环己二烯。尽管在避免氨和低温条件方面做出了大量努力，但传统的、笨重的和危险的程序仍然是标准。在乙二胺中与Li进行Benkeser还原反应，将芳烃转化为环己烯和环己烷的混合物；这在操作上比Birch还原反应更容易，但不能产生1,4-环己二烯。在这里，作者报道了Li和乙二胺(或类似物)促进在四氢呋喃(THF)中及环境温度下的Birch还原反应。作者的方法易于建立，价格便宜，可扩展，快速，可用于任何化学实验室，并能够还原富电子和缺电子底物。作者的方案也与有机氰酸盐化学进一步功能化兼容。

脱芳作用在化学合成中得到广泛应用。Birch还原反应在≤ -33 oC的液氨中与Li、Na或K脱芳香化芳烃为1,4-环己二烯(图1A)，已被广泛应用于制药行业、香水行业和学术界。

液氨必须用专门的设备配制，并在反应完成后小心地消散。这两个步骤都很耗时；例如，去除1L的液氨(气体为850 L)可能需要长达12小时，而每mol的底物可能需要7.5 L的液氨。即使在3.5 mmol的范围内，Birch反应从设置设备到完成双相萃取也需要7小时。这些后勤方面的挑战使得并行执行多个Birch还原反应变得困难。此外，液态氨溶剂长期以来被认为是碱金属溶解形成溶剂化电子所必需的。

为了克服这些挑战，研究人员开发了无氨环境。例如，Benkeser课题组使用Li和纯乙胺、乙二胺或伯胺和仲胺的混合物，得到了过度还原产物的混合物，其中没有使用任何其它溶剂(图1B)。在甲基胺和异丙醇的混合物中，芳烃可以与Li还原为Birch型产物，但过度还原是不可避免的。在Li、甲胺和硝酸铵存在下，苯甲酸以25%的产率还原为苯甲醛。乙二胺作为溶解金属还原物的溶剂的好处也得到了证实。Dolby课题组使用Li、乙二胺、正丙胺和叔丁醇，以45%的定量产率将三个亚基还原成相应的Birch型产物。该方法在一个实例中是具有中等的产率，但在具有挑战性的底物的N-脱去基化是无效的。Donohoe和House等人报道了在-78 oC下使用二叔丁基联苯和Li还原缺电子芳烃和杂环(图1C)。他们的方法是高度氧敏感的，和标准的Birch反应程序一样长。An课题组的方法(图1D)需要Na和3-9倍当量的15-冠-5，并且仅限于富含电子或中性底物。Baran课题组描述了富电子芳烃的电化学还原(图1E)，其中需要使用3.5到10倍当量的三(吡咯烷-1-基)氧化膦和3倍当量的1,3-二甲基脲，这两种物质都必须通过柱层析从产物中去除。他们的0.45 mol级反应在没有三(吡咯烷-1-基)氧化膦的流动反应器中进行了3天。Sugai课题组用四氢呋喃(THF)或Et2O中的Li和乙二胺处理芳烃，但没有分离出1,4-环己二烯产物，这表明THF可能是Li离子的配体。

尽管做出了这些努力，但最初的、笨重的、危险的Birch还原反应策略仍然是当前的标准。由于Birch还原反应不方便的程序，通常不选择Birch还原反应而选择更安全但耗时较长的合成策略。因此，仍然需要一种快速有效的Birch还原反应策略，既可以用于富电子芳烃，也可以用于无氨、专用设备或昂贵添加剂的富电子芳烃。在这里，作者报道了使用乙二胺作为配体和Li在THF中反应的Birch还原反应策略(图1F)。作者还报道了胺结构对选择性的影响，包括逆电子随需应变的化学选择性。最后，作者提出了胺、醇和溶剂比以前认为的更积极的作用，为控制化学选择性提供了一个平台。

图1

苯甲酸(PhCO2H，化合物1，图2A)作为作者的起始模型底物，是目前报道的典型的缺电子芳烃底物。首先，作者评估了一个方案，在这个方案中，一个气球充满氨气，并附在一个含有Li、底物及THF溶剂的烧瓶上，发现二烯(化合物2)的产率为83%。然而，这种方法对富电子底物无效，通常导致反应不完全。因此，作者开始研究可选择的胺基配体(图2B)，这些配体适用范围广，价格便宜，易于处理，同时还能提供所需的Birch还原产物。使用5.0倍当量的Li和1.0或2.5倍当量的乙二胺，6小时后分别以4或83%的产率生产二烯(化合物2)。使用5.0倍当量的乙二胺可以将所需的Li量降低到2.5倍当量，时间缩短至1小时。

没有乙二胺就不能进行反应。此外，乙二胺和Li的结合是必不可少的，因为当使用Na时没有发生还原反应。然后作者开始研究是否可以通过微调配体的连接长度和密度来进一步改善反应。1,3-二氨基丙烷没有生成产物。二乙三胺与乙二胺同样有效，产率为86%，但三乙基四胺不起作用。其它如1,2-二胺(N-甲基乙基二胺、N,N’-二甲基乙基二胺、反-1,2-二氨基环己烷和顺-1,2-二氨基环己烷)不能促进还原反应。虽然1,2-二氨基丙烷的反应活性与乙二胺相似，产率为85%，但与1,2-二氨基-2-甲基丙烷的反应没有进展。此外，大环多胺没有发生还原反应。尽管二乙基三胺和乙二胺一样有效，但乙二胺的成本更低，作者仍然继续使用乙二胺。该反应可放大至10 g (82 mmol)的规模，产率为95%。

以正丁氧基苯(nBuOPh，化合物3，图2C)作为模型底物，反应条件为Li (2.5倍当量)、胺(5倍当量)及THF溶剂，使用冰浴。未使用醇时，这种底物不能还原。这与已知的富电子芳烃不能接受第二个电子的机理是一致的，除非自由基中间体被质子化形成相应的自由基。此外，作者没有观测到任何在Sugai课题组开发的方法中报道的脱烷基酚副产物。使用甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇和叔戊醇时，二烯(化合物4)的产率分别为33%、58%、62%、75%和68%，过还原产物(化合物5)的产率为4-11%。为了研究乙醇酸度的重要性，作者测试了2,2,2-三氟乙醇和1,1,3,3,3-六氟异丙醇，其产率分别为52%和26%。使用1,3-二氨基丙烷和二乙基三胺使产率分别降低至33%和9%。加入三乙基四胺后，产率提高到51%。作者也考察了叔丁醇/乙二胺配比对反应的影响。当用Na代替Li时，反应不能进行。用N-甲基乙二胺，N,N’-二甲基乙二胺和N,N-二甲基乙二胺，二烯(化合物4)的产率分别为33%、3%和27%。当使用大环多胺时，还原反应没有发生。反式-1,2-二氨基环己烷甚至在3小时后也无效，顺式-1,2-二氨基环己烷促进了还原，尽管反应速率比乙二胺慢。用1,2-二氨基丙烷和1,2-二氨基-2-甲基丙烷生产二烯(化合物4)，产率分别为65%和11%。为了充分消耗原料，Li和乙二胺的当量分别增加到3倍和6倍，以85%的产率生成二烯(化合物4)。

图2

在获得了PhCO2H和nBuOPh的最佳反应条件后，作者考察了底物范围。所有实验均在2.5-10 mmol范围内进行，包括准备和检查在内，只需要0.25-3小时。PhCO2H及其类似物以较高的产率还原为相应的产物(化合物2，6，7，8，9及10) (图3A)。作者还发现，用碘化甲酯猝灭还原PhCO2H得到相应的烷基化产物11，产率为59%。这种流线型的过程使作者能够快速地修改化学计量学，并探查几乎未被研究过的反应，例如，羧酸(化合物12)在没有叔丁醇的情况下，以78%的产率还原为典型的Birch还原产物(化合物13)。以叔丁醇为原料，三烯(化合物14)的产率为72%。羧酸(化合物15)在不含或含叔丁醇的情况下分别以59%和65%的产率还原为酸(化合物16)和二烯(化合物17)。氢肉桂酸以72%的产率转化为相应的二烯(化合物18)。N-Boc-L-苯丙氨酸以54%的产率还原为二烯(化合物19)。

接下来，作者将nBuOPh和2-，3-和4-甲基苯甲醚置于反应条件下，分别以85%、69%、63%和75%的产率生成1-烷氧基-1,4-环己二烯(化合物4，20，21及22) (图3B)。Baran课题组展示了4-TBSO-甲苯在批量反应16小时后，以74%的产率还原成硅基烯醚(化合物23)的工业级应用。目前的方法在类似的规模下生产相同的产物，在20分钟后产率为75%。6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘以78%的产率还原为甲基醚(化合物24)。类似的转化也同样有效(81%的产率)，可得到甲基醚(化合物25)，该物质以前用于(-)-daplongamine H的合成研究。止咳药右美沙芬和雌酮-3-甲基醚被还原为化合物26和27，产率分别为54%和56%。二烯化合物(20-22和24-27)也没有观测到去甲基化的苯酚产物。白术木质素全合成的第一步是用Birch还原2-(邻甲基)乙醇生成化合物28。在这里，作者的方法生产了化合物28，产率为64%。萘以94%的产率还原为三烯(化合物29)。本方法将苄胺和苯乙胺还原为二烯(化合物30和31)，产率分别为52%和80%。对甲氧基苄醇在Birch还原过程中一般会失去苄羟基，但对甲氧基苄醇可以转化为相应的还原醇。本方法将对甲氧基苄醇还原为二烯(化合物32)，产率为54%。在此条件下，苯甲醇在不失去苯基的情况下，以26%的产率还原为二烯(化合物33)。这种二烯以前是分两步制备的。

N-甲基吲哚在没有或有叔丁醇的情况下以65%或56%的产率转化为化合物34或35 (图3C)，而其它方法只能得到两种产物中的一种。吲哚和吖啶分别以60%和94%的产率还原为吡咯(化合物36)和二氢吖啶(化合物37)。吡啶到环己酮的转化是有用的，但没有得到充分利用。虽然作者与2,4,6-对撞素的标准反应条件下，环己酮(化合物38)的产率为27%，简单的程序使快速筛选发现不需要叔丁醇，使产率提高到60%。

此前，环烯丙醚的还原开环是在-78 oC或环境温度下进行的，时间为48小时。在这里，作者的方法还原可以在冰浴下将2,5-二氢呋喃(化合物39，图3D)以41%的产率转化为Z-烯丙醇(化合物40) (低产率是因为醇的挥发性)。在作者的反应条件下，甲苯磺酸基酰胺(化合物41)去保护后可定量生成胺(化合物42)。化合物43(非对映体混合物)的N-脱苄基反应生成酰胺(化合物44)具有工业意义，重结晶后产率为32%。

作者发现，随着搅拌速率的增大，反应进行得更快。此外，目前的方法与微量水和空气兼容，因为使用蒸馏和脱气的THF只略微地提高了产率(由75%上升至78%)。为了开发可规模化的步骤，最好是在更高的浓度下进行反应。作者发现PhCO2H和nBuOPh的浓度可以增加到0.8 M，这也加速了还原。虽然二烯(化合物2)的产率不受影响，但反应速率的增加导致单烯烃(化合物5)和1,3-环己二烯与nBuOPh的反应。为了进一步提高可规模化性，作者将Li悬浮在THF中，然后将烧瓶置于冰浴冷却，然后向其中加入乙二胺和PhCO2H的溶液。当作者将这个反应放大到61 g (0.50 mol)时，这个过程同样有效(图3E)。内部温度监测显示，反应在约10 oC下进行；因此，作者决定将内部温度保持在10-26 oC的范围内。0.50 mol规模的反应，包括制备和检查，耗时1小时，产率为95%。对4-甲基苯甲醚和4-OTBS甲苯采用了类似的反加成方案。最后必须在悬浮液中加入叔丁醇，以抑制所需产物与1,3-环己二烯的过度还原反应和异构化。4-甲基苯甲醚以68%的产率还原为二烯(化合物22)，4-OTBS甲苯(10 g规模)以76%的产率还原为二烯(化合物23)。这两项实验(设置 反应 产物分离)总共花费了1小时，与之前报道的文献中的反应时间(1-2天)相比大大缩短。

图3

一般来说，吸电子基团会增加还原速率，而供电子基团会降低还原速率。具体来说，在传统条件下，Birch反应对苯甲酸酯的还原速率是苯甲醚的61倍以上。在图2A中，作者用星号总结了相对反应性，这表明可能会优先还原富电子芳烃而不是缺电子芳烃。作者用PhCO2H和nBuOPh、乙二胺和不含叔丁醇的Li等摩尔混合物进行还原，分别以59%和7%的产率得到酸(化合物2)和醚(化合物4) (图4A)，这与文献一致。在同样的条件下，用叔丁醇得到酸(化合物2)和其它棘手的产物的混合物。然后，作者利用自己的早期结果，用三乙基四胺取代乙二胺，发现富电子芳烃nBuOPh比缺电子芳烃PhCO2H更具有活性(PhCO2H消耗43%，nBuOPh消耗85%)，以1:2的比例提供化合物2和4。

Birch还原过程中的液氨溶剂阻碍了碳离子中间体的生产性的截断。例如，甲基乙烯酮的Birch烷基化反应失败了，因为氨引起了酮的聚合。大量过量的胺溶剂也会干扰添加的金属进行交叉偶联反应。在Dolby课题组报道的条件下，乙二胺和正丙胺是无法避免的。在作者的条件下，只使用了6倍当量的乙二胺，作者假设Birch还原过程可能与铜酸盐的化学反应相结合。在作者的反应条件下，PhCO2H还原后，加入CuI和甲基乙烯酮(图4B)。在这些未优化的条件下，酮(化合物45)的产率为20%，同时形成一个季碳。

图4

然后研究了不同条件下nBuOPh和PhCO2H的还原动力学。首先，作者发现还原速率取决于THF浓度以及醚溶剂的选择(图5A)。反应介质极性的降低最有可能影响自由基阴离子的稳定性和溶解度，通常是由氨稳定的。其次，随着乙二胺/Li比例的增加(图5B)，反应速率也随之增加。而nBuOPh的还原则会产生更多的1-丁氧基-1,3-环己二烯和单烯烃(化合物5)。这一结果与作者仅增加反应混合物的初始浓度时观测到的结果相似。最后，当叔丁醇的当量从0倍变到2.5倍时，还原速率稳步增加(图5C)。然而，当叔丁醇的当量增加到2.5倍以上时，还原速率降低。

根据这里提供的数据，作者提出，PhCO2H的还原按照图5E进行；首先，Li(0)通过胺配体与THF配位溶解形成LiN-1。第二，发生电子转移，生成自由基阴离子LiN-2。随后，另一个电子转移产生三阴离子LiN-3，可能与高阶聚集物处于平衡状态。最后，这种物质被质子化形成LiN-4。图5F显示了作者假设的nBuOPh的还原机制。一个电子从LiN-1转移到底物上，形成自由基负离子LiN-5。接下来，叔丁醇与Li结合生成LiN-6，从而触发决定速率的分子内质子化，形成自由基LiN-7。在图5E和5F中，Li的溶解和电子转移处于平衡状态。

图5

为了理解配体对反应性的影响，作者首先考虑了Li(0)的溶解。如果溶解步骤与结构-反应关系有关，则有效胺类溶解Li的速率应快于无效胺类(图2A)。作者用Li和乙二胺、顺式和反式-1,2-二胺环己烷在THF中进行了定性实验，结果表明，虽然乙二胺能部分溶解Li，但其它两种胺不能。这与在芳烃底物存在时Li的快速溶解不同。因此，仅靠溶解不能解释结构-反应关系。

第二，配体结构如何影响电子转移过程？作者推断，当配体的密度从乙二胺到二乙三胺再到三乙四胺增加时，氨基基团会用氮取代LiN-2的苯甲酸酯，扰乱电子转移过程，特别是如果这是一个内球电子转移过程。目前，还不清楚每个中间体中有多少氮原子与Li结合，但大环多胺的失败表明，当四个氨基结合时，这样的复合物似乎不活泼。胺的空间效应值得进一步研究。

第三，胺如何影响nBuOPh还原的质子化步骤？有机Li中的碳与1,2-二胺的质子化速率比与1,3-二胺的质子化速率快。因此，作者认为LiN-3和LiN-6与乙二胺的质子化反应比与1,3-二氨基丙烷的质子化反应速率快。

第四，作者考虑了醇在还原过程中对质子化和产物分布的影响。醇可能比质子供体发挥更重要的作用。例如，如果叔丁醇分子间质子化负离子LiN-5，其速率应与醇浓度成线性正比。相反，作者观察到一个钟形趋势，这表明质子化可能通过LiN-6发生在分子内。不同空间环境的相关底物之间的轻微偏好(图4D)预示了这一假设。值得注意的是，含nBuOPh的反应混合物与8倍当量的叔丁醇反应后变成浅蓝色，尽管没有发生预期的还原。这表明，过量的醇可能会在反应的早期阶段胜过Li上的氨基，形成还原性较低的溶剂化电子，类似于SmI2的作用。质量效应可能在过去掩盖了叔丁醇的额外作用；传统上，胺比醇更常被使用，在与Li的配位上胜过了醇。

在nBuOPh还原反应中加入< 1倍当量的叔丁醇时，单烯烃产率约为20%。这类似于不使用醇的Benkeser还原反应(图1B)。虽然在Benkeser还原反应条件下添加醇可以得到Birch还原产物，但这些发现并没有得到广泛的应用。在反应混合物中，有机溶出物(LiN-5或LiN-6)和Li酰胺的质子化反应合成Birch反应产物时，必须有乙醇。Li酰胺的质子化阻碍了1,4-二烯到1,3-二烯的异构化，从而减缓了单烯烃的形成。

文献表明，酸性越强的醇(如甲醇和乙醇)比体积较大的醇(如异丙醇和叔丁醇)的还原速度更快，但产率更低，因为它与Li发生反应生成H2。虽然作者的数据大多支持这一观点，但作者希望基于三氟乙醇(52%)、甲醇(33%)和乙醇(58%)的数据，结合胺的结构需求(图2A)考虑其它因素，包括最佳咬入角度(乙二胺与1,2-二氨基-2-甲基丙烷)。例如，单体和各种连接的Li中间体的高阶聚集体之间的平衡如何受到胺配体等因素的影响。

溶剂从胺到醚溶剂(THF)的转换对这项工作至关重要。Altundas课题组报道的实验条件(气球中的氨气、Li和THF)表明，胺可能不需要作为溶剂。1,2-二甲氧基乙烷作为溶剂无效，这表明只有一个THF分子与Li离子结合形成反应物种。THF作为碱金属离子配体的作用在以前很可能没有被考虑过，因为以前使用的醚溶剂比胺溶剂少。

本文讨论的方法可以将三乙基四胺对PhCO2H和nBuOPh的化学选择性逆转两个数量级(标准Birch还原条件下61倍的差异有利于PhCO2H，作者的反应条件下2倍的差异有利于nBuOPh)。更广泛地说，结构-反应关系表明了在合成中(反向)化学选择还原的可能性。为了控制选择性，可以考虑内外球电子转移过程。作者的工作还表明，醇的作用比以前认为的更广泛，包括产物选择性与萘和吲哚体系。此外，本研究还提供了一个研究室温下溶剂化电子的平台。

除了理论上的进步，该技术的实用性应该使Li介导的减少和解除保护更容易为更广泛的科学界所接受，并更适应复杂分子的时间经济合成。最后，通过有机Li化学与其它金属有机化学的结合，可以扩大Birch还原反应的范围。