普林斯顿大学诺奖院士（专访诺奖得主谢克曼）

· “基础科学和应用科学之间的联系是如此频繁，以至于投资基础科学几乎从来不会有错。”

“世界被分为不同地区、不同国家，但是科学是无国界的，尤其在当今，更要想办法促成科学思想的交流和碰撞。”11月6日，在首届世界顶尖科学家协会奖（简称“顶科协奖”）得主媒体见面会上，世界顶尖科学家协会副主席兰迪·谢克曼（Randy Schekman）表示，开放对于科学来说极其重要，这正是该奖项设立的初衷之一：单纯地从科学角度出发，找到那些还未被世界瞩目，但已经做出杰出贡献和创新研究的科学家们，在激励他们的同时，点燃各个科学领域的火苗。

诺贝尔奖得主兰迪·谢克曼（Randy Schekman）在世界顶尖科学家科学圆桌π上发言。

谢克曼是2013年诺贝尔生理学或医学奖得主，也是今年顶科协奖“生命科学或医学奖”遴选委员会主席。近年来，他活跃于中外科学交流和合作，是中国科技界的“老朋友”，他也有不少中国学生及博士后，对于他们的科研成果不吝赞美。

中国政府在基础科学领域“爆炸性”的投资规模，给他留下深刻印象，“我认为政府明白，大部分资金应该集中在基础科学上，仅仅是基础发现，因为这是技术发展的引擎。”谢克曼向澎湃科技（www.thepaper.cn）表示。

独立探索永不嫌早

“学习探索永远不会嫌早，最重要的是给学生自己开展小项目的机会，自己去发现科学项目，而不是只在实验室里做标准的常规事情。”这是谢克曼对年轻人的建议。

谢克曼童年的科学启蒙是一个小小的玩具显微镜，如今它已被收藏于诺贝尔博物馆。透过玩具显微镜的塑料镜片，七年级的谢克曼从一滴浮藻中看到了丰富的微生物世界，激动不已。起初，机械工程师父亲对这个“玩具”的效果表达了怀疑，气得谢克曼下决心打零工，存钱买一台学生专业显微镜。

学校组织的年度科学博览会，是他一年中最幸福的时刻，从此成了他的定期学术活动，从一开始展示自己研究草履虫等原生生物的成果，到后来一路赢得高中竞赛奖项。“如果没有这些激励，我可能不会在上大学后还有同样的热情去做科学发现。”谢克曼最近接受采访时谈到，这是每个学校都可以做的，“很简单，也花不了很多钱，只需要学校领导的同意，却会激发年轻人对科学的兴趣。”

进入加州大学洛杉矶分校，谢克曼最初选择的是医学预科，但凭借大一第一学期优异的化学成绩，他进入了碳14年代测定法发明者威拉德·利比（Willard Libby）教授的荣誉班，由于课程要求在化学实验室工作，因此谢克曼进入了化学系分子生物学家迈克尔·康拉德的实验室。

在这里，他被要求做的第一件事，就是阅读詹姆斯·沃森（James Watson）写的《基因的分子生物学》第一版，这成了他的学术《圣经》，使他走上了生物学研究的道路。

带着对DNA复制的兴趣，本科毕业后，谢克曼前往斯坦福大学，师从诺奖得主阿瑟·科恩伯格（Arthur Kornberg），向他学习了生物学中各种复杂的解决路径和研究工具，以及生命元素的复制和繁衍方式。早期专注于生物化学训练，以及在分泌途径机制方面的长期工作，使他日后能够明智地跨越众多科学学科。

在着手博士后阶段的研究时，谢克曼将目光放回到微生物上，考虑到酵母更易培植，他有意识地选择了酵母，来研究蛋白质的囊泡运输相关的细胞内膜网络。由于酵母菌与人类细胞的较大差异，他的研究资助申请最初被驳回，但他的坚持换来了成功。

在加州大学伯克利分校，谢克曼实验室通过筛选酵母的突变，发现了阻止细胞中某些酶分泌的突变体，从而导致后来发现了SEC基因编码的膜融合调节蛋白。在随后的工作中，他与同事发现二十几个基因在囊泡运输中发挥作用，他们阐明了这些基因编码的相关蛋白质的功能，并揭示了蛋白质在囊泡运输中发挥作用的顺序。此外，他还为理解内质网囊泡出芽和蛋白质转运机制奠定了基础。

2013年，因“发现细胞内的主要运输系统——囊泡运输的调节机制”，谢克曼与詹姆斯·罗斯曼（James Rothman）和托马斯·苏德霍夫（Thomas Südhof）分享了诺贝尔生理学或医学奖。

打破科研评价的等级体制

在27岁时就获得了独立研究的职位，这让谢克曼受益匪浅，“现在很少有人有这样的机会，但正是有了它，我才能很快产生新想法。”他在采访中谈到，科学界通常有着金字塔式的等级体制，“重要的是不要有等级观念，要给年轻学者机会，给年轻人足够的资源和自由，让他们自己去探索。”

正是怀着这种热忱，携新科诺奖得主的热度，谢克曼不久便投书英国《卫报》，公开炮轰“CNS”三大期刊，指其用不恰当的激励损害科学研究进展，无法遴选出真正高质量的论文，更误导年轻科学家以为成功的唯一标准就是在顶级期刊上发表论文。他的建议是，学者求职或提高职称时，学术机构应让其撰写一份200至300字左右的影响力声明，提交到专门委员会，由外部学者进行客观准确的评估。

谢克曼认为，这些期刊对于文章篇数和字数的严格限制，将自身塑造为“奢侈品”，可能使非常优秀的学者无法发表重要著作，也给年轻学者带来许多不必要的压力。他也反对学界流行的用影响因子衡量期刊优劣的标准。

谢克曼当时便宣布自己的实验室“永不投稿”至这几家期刊，并呼吁学术期刊出版改革和开放获取科学出版物。而他自己正是身体力行的“改革派”。卸任美国科学院院刊《PNAS》主编后，2011年，他出任开放获取期刊《eLife》的主编。他对量化衡量体系表示怀疑，认为衡量论文质量的唯一方法就是：完整地阅读全文，读者自己来做出判断。

2021年，《eLife》编辑方式向专门审阅预印本转变，而就在最近，《eLife》又宣布进一步改革举措，引发科学界热议。从明年1月31日起，所有经过同行评审的文章，eLife都不会作出接受/拒绝的决定，而是直接发布在其网站上，以此恢复作者的自主权，由他们决定修改、重新提交论文或宣布论文为最终版本。

作为帕金森综合征科学联盟（ASAP）顾问委员会主席，开放合作也是谢克曼确立的核心原则。五年前，谢克曼的妻子去世，她在二十年间饱受帕金森病折磨。为了纪念她，69岁的谢克曼开始了新的冒险，希望能带领世界各地研究人员加强合作，在帕金森病的基本致病机制上取得突破性进展。

“我们已经投资了近5亿美元在163个实验室，它们分成35个小组，分布在世界各地的80个不同机构里，也包括中国。我们要求所有研究人员必须在结果发表之前分享他们的结果，包括使用的技术和试剂，没有竞争，彼此合作。”

谢克曼向澎湃科技记者介绍，通过对不同基因和突变方式的研究，联盟正在破解帕金森病的“拼图”。比如，来自苏格兰的一位科学家领导的小组，发现帕金森病的一个致病基因LRRK2，其突变会导致蛋白激酶更加活跃，而小组中另一个美国加利福尼亚州的团队则发现，同一个突变会打断大脑中制造和分泌多巴胺的细胞之间的信号通路，并创新地观察了这个现象如何导致多巴胺能神经元的死亡。

“一个真正有意义的合作，互相给予和获得，将会导致更快的进展。”谢克曼说，“我们的努力完全是基础科学，不资助药物发现或临床研究。如果我们发现这些机制，那么制药行业将能够探索药物发现的新机会目标。这是一场10亿美元的赌博，我认为这是值得的。

以下是澎湃科技与兰迪·谢克曼的对话实录。

澎湃科技：近几年，你写了不少文章批评现在的科学评价体系。你怎么看待《eLife》最新的改革，这是否实现了你的创刊初衷？

谢克曼：这是很大的考验。《eLife》刚刚庆祝了它的10周年纪念日，很难相信它已经出版这么久了。我对它取得的成就感到非常自豪，但这还不够。当我是《eLife》的创始主编时，我的愿望是挑战科学文献受到的种种控制，尤其是商业出版商对文献的控制，特别是那些与《自然》、《科学》和《细胞》等杂志相关的，拥有强大品牌效应的出版商。我觉得《eLife》能做的是让积极的科学家协商决定应该发表什么，在这种方式下，审阅论文的科学家们会相互交换意见，而不是由匿名评审秘密做出决定，由专业编辑控制，我认为这些人曾经的确是积极的科学家，但现在已不再是了。

但是现在商业期刊仍然非常强大，它们在全世界都有着显著影响。我不得不说，尤其是在中国，判定一个学者成功与否的很重要因素，就是是否在著名期刊上发表文章，我认为这不利于学术研究。因此我希望未来几年，《eLife》能扩大它的影响力。当然，它仍然需要改进。我的继任主编提出了一个颇具革命性的变革计划，该计划可能会引起争议。这虽然不是我的主意，但他现在是负责人了，可以决定杂志的发展方向。当然该杂志将继续坚持其创始的原则：由活跃的学者协商后决定，杂志到底该刊登什么文章。

我是开放获取的大力支持者，这是《eLife》的基本原则。就在今年，拜登政府经过太多讨论后最终决定，从2024年起，美国所有联邦资助的研究都必须以开放获取的形式发布。 对于我们这些支持开放获取的人来说，这是一个巨大的胜利，商业出版商将不得不做出调整。不幸的是，他们找到了一种方法，对开放获取格式的论文收取更多的钱。因此，在《自然》杂志上发表论文的人将不得不花费大约11000美元，而在《eLife》这样的杂志上发表文章要便宜得多。我希望这种差异会鼓励人们使用《eLife》而不是《自然》，但这取决于个人。

澎湃科技：你如何判断一个科学成果的价值？

谢克曼：对我来讲原创性和创新性很重要。很多人都在做“显而易见”的研究。我真正看重和在意的，是能否用创新技术解决根本问题，并做出超越他人的发现。我觉得这次获得顶科协奖“生命科学或医学奖”的迪尔克·格尔利希（Dirk Görlich）就是一个很好的例子。他开辟了一个非常重要的领域，研究细胞核中的基因如何与细胞核外（即细胞质）进行交流，这围绕在细胞核中心的通道上。虽然这个通道几十年前就广为人知了，但并没有人真正了解。直到格尔利希用各种方法研究后，该问题才得到解决 。他在工作中有着独特的洞察力和精确性，我觉得他真的需要国际认可。所以我真的很激动，我们是第一个从国际层面认可他的人。这充分说明了设立这个奖项的初衷：表彰那些做出独特贡献，却还未被广泛认可的科学家。

澎湃科技：你对基础研究和转化应用之间的关系怎么看？

谢克曼：我是一名基础研究科学家，我的经验是，如果你做出一项基本发现，它就会有一些实际应用。就我自己而言，在我职业生涯的初期，我研究酵母细胞如何分泌蛋白质，却没有任何产生实际益处的想法，我只想知道它是怎么做到的。我们选择酵母是因为它是适合研究遗传学和生物化学基本过程的工具，酵母细胞分泌蛋白质的过程和人类细胞基本相同，但更有效。

这一发现的结果是，旧金山地区刚刚起步的生物技术产业，决定使用酵母作为生产平台来生产临床上重要的蛋白质。现在，世界上1/3的人类重组胰岛素是由巨大的发酵工厂生产的，这是一种成本低得多的生产真正人类胰岛素的方法。乙肝疫苗也是如此，如果你把病毒的蛋白质放入细胞中，酵母细胞会产生携带肝炎抗原的小膜血管。更有名的例子是mRNA疫苗，来自实验室里非常基础的科学发现：对mRNA进行简单的化学修饰，注射到动物或人体内就可以防止毒性反应。

基础科学和应用科学之间的联系是如此频繁，以至于投资基础科学几乎从来不会有错。因此，中国政府计划投资在科学上的预算大幅增加，中国科学家将从中受益匪浅。我认为政府明白，大部分资金应该集中在基础科学上、基础发现上，因为这是技术发展的引擎。

澎湃科技：近年来针对外泌体的载药技术开发十分热门，你怎么看待它的前景，还有哪些问题有待解决？市场上还有一些利用外泌体抗老美容的产品，是否科学有效？

谢克曼：是的，这是非常热门的话题，我们实验室也对这块研究非常感兴趣。外泌体是由细胞制造并输出的，存在于我们所有的体液中。它们能够将蛋白质和RNA等分子从一个细胞传递到另一个细胞。要做到这一点，外泌体必须被目标细胞吞噬，包围外泌体的膜必须与它所进入的细胞膜融合。问题是，没有人研究过膜融合事件是如何发生的，这是一个主要的问题。

上周，我们实验室一位优秀的中国博士后Congyan Zhang，刚刚在预印本网站bioRxiv上发表了我们实验室有关这个主题的一篇论文（《合胞素介导的开放式膜管连接促进包括 Cas9 蛋白在内的货物的细胞间转移》 ）。我对我们即将发表的东西感到非常兴奋，我们刚刚提交给出版社和《eLife》杂志。

外泌体可以结合到细胞上，可以激活细胞内的东西，而不需要融合。但真正要证明外泌体具有一些治疗价值，必须以严格控制的方式进行，目前还没有能够用于美容的外泌体的应用，未来可能会有用，但现在还没有得到严格的证明。关于外泌体能做什么的许多主张，都没有得到充分验证。治疗疾病要求它们能够有效地传递其内容，但现在还没有办法控制这种情况。所以，对我和我实验室的学生来说，这是一个非常令人兴奋的领域，他们中的许多人实际上来自中国。

澎湃科技：你觉得AI会挤压结构生物学家的发展空间吗？

谢克曼：我觉得AI发展会帮助生物学家的事业，它能够帮助预测蛋白质结构，AlphaFold对我们这些不做结晶学的人产生了巨大的影响，因为我们可以利用现有的序列生成预测结构，但它们不是完美的结构，它们仅限于相对较小的蛋白质，预测一个大的蛋白质或蛋白质复合物的折叠结构是不可能的，而这需要结构生物学家付出巨大的努力来做到。不过确实，对那些不是很热衷于在实验室自己解决结构问题的人来说，这的确是一种进步。

澎湃科技：你认为在接下来20年里，生命科学会有什么大的突破吗？

谢克曼：要回答这个问题，需要有能预知未来的水晶球，但是我没有。不过总的来说，我认为在生物物理学和生物化学方面，有关人类大脑和情感方面的研究应该会变多，我对神经精神疾病或神经退行性疾病特别感兴趣，如阿尔茨海默氏症、帕金森氏症。随着人口老龄化不断加深，这些疾病的发病率正在增加。然而对延缓疾病的发生，我们能做的很少，你可以减轻一些症状，但是疾病还是会不可避免地发展并导致死亡。所以我认为对这方面疾病的投资是很必要的，因为目前来看，此领域研究进展还不是很多。