常见的肠炎及临床特点（9文一览近期必读基础和临床进展）

11 月 23 日的《热心肠日报》，我们解读了 9 篇文献，关注：IBD治疗，5-HT，自噬，生物碱，亚精胺，肠道上皮，巨噬细胞，肠神经元，Treg 。 ​​

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Mirikizumab可安全有效地治疗克罗恩病

Gastroenterology——[22.682]

① 191名克罗恩病患者按照2:1:1:2分为4组，每4周分别接受1次安慰剂、200mg、600mg或1000mg的mirikizumab静脉注射治疗；② 第12周，200mg（25.8%）、600mg（37.5%）及1000mg（43.8%）组的内镜下应答率均显著高于安慰剂组（10.9%）；③ 第12周，内镜下缓解的mirikizumab组患者随机分组，每4周分别接受1次300mg的mirikizumab静脉注射或皮下注射治疗，第52周的内镜下应答率分别为58.5%及58.7%；④ Mirikizumab组的不良事件发生率与安慰剂组相似。

【主编评语】

Mirikizumab是一种人源化的IL-23p19单抗，在银屑病及溃疡性结肠炎中表现出了疗效。Gastroenterology上发表的一项2期临床试验结果，在191名克罗恩病患者中，发现每4周接受一次静脉注射mirikizumab，可安全有效地诱导内镜下缓解；而每4周接受一次静脉注射或皮下注射mirikizumab，均可安全有效地维持内镜下缓解。（@aluba）

【原文信息】

Efficacy and Safety of Mirikizumab in a Randomized Phase 2 Study of Patients with Crohn's Disease

2021-11-05, doi: 10.1053/j.gastro.2021.10.050

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Science子刊：抑制肠道5-HT能增强自噬，改善克罗恩病症状

Science Advances——[14.136]

① 与野生型相比，Tph1 -/-小鼠结肠5-HT降低，自噬水平升高，DSS诱导肠炎症状减轻；② 敲除SERT或补充5-HT使其上调，结肠自噬水平下调，肠炎加重；③ 自噬激活剂雷帕霉素能逆转5-HT导致的炎症水平上升；④ 5-HT通过5-HT7受体抑制肠上皮自噬，降低5-HT可上调自噬；⑤ 特异性敲除肠上皮细胞自噬基因ATG7，改变了肠道菌群组成，消除了由5-HT降低带来的炎症减轻作用；⑥ 队列研究显示，5-HT抑制CD患者自噬水平，与炎症呈负相关，雷帕霉素可逆转其作用。

【主编评语】

克罗恩氏病（CD）是炎症性肠病的主要类型之一。研究显示，自噬活性改变与CD的发生和严重程度具有一定的关系，表现为自噬抑制会增加CD发病概率，加重症状严重程度。增强自噬的药物雷帕霉素等可减轻CD的严重程度。此外研究显示，自噬缺陷导致肠道菌群显著改变。尽管人们对自噬水平改变与CD疾病之间关系有了一定的研究，但是在肠道内，特别是炎症性肠病中调控自噬水平变化的因素和机制尚不清楚。近期一篇发表在Science Advances上的研究发现，肠道5-羟色胺（5-HT）对自噬具有重要的调控作用。上调5-HT抑制自噬，导致CD的加重；反之降低5-HT可以增强自噬，缓解CD的症状。这些研究结果提示5-HT可能为临床治疗炎症性肠病的靶点，潜在的机制是调控自噬的水平。（@Zhonghua）

【原文信息】

Disruption of autophagy by increased 5-HT alters gut microbiota and enhances susceptibility to experimental Colitis and Crohn's disease

2021-11-05, doi: 10.1126/sciadv.abi6442

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遵义医科大学：天然生物碱用于溃疡性结肠炎的治疗（综述）

Pharmacological Research——[7.658]

① 具有抗结肠炎作用的天然生物碱可分为5类：喹嗪、四氢异喹啉、苯甲基四氢异喹啉、吲哚、哌啶；② 天然生物碱可通过调节肠道菌群、诱导肠道屏障功能恢复、抑制氧化应激、抑制炎症等方式缓解结肠炎；③ 机制上，天然生物碱可能通过抑制NF-κB、MAPK、NLRP3炎性小体、STAT3、PI3K/Akt/mTOR等信号通路的活化以发挥有益作用；④ 天然生物碱治疗溃疡性结肠炎的分子机制及安全性仍需深入研究，疗效也尚未得到临床试验的验证。

【主编评语】

过去20年间，来源于多种药用植物的天然生物碱表现出了治疗溃疡性结肠炎的潜能。遵义医科大学的鲁强团队在Pharmacological Research上发表的一篇综述文章，详细介绍了天然生物碱分类，并讨论了各类天然生物碱缓解结肠炎的潜在分子机制。（@aluba）

【原文信息】

Natural-derived alkaloids exhibit great potential in the treatment of ulcerative colitis

2021-11-07, doi: 10.1016/j.phrs.2021.105972

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肠上皮功能对IBD病理发生非常重要

Genome Medicine——[11.117]

① 从IBD相关基因位点中筛选出在肠上皮细胞区室中具有内源性表达的145个基因，使用这些基因的开放阅读框（ORF）进行慢病毒转染HT-29细胞评估影响；② 根据对转录组影响的基因进行聚类，确定两个主要的簇：簇1包括IFIH1、SBNO2等，簇2包括KSR1、DUSP16等；③ SBNO2、NFKB1等多个基因参与抗病毒、抗菌等上皮细胞对局部微环境的免疫反应；④ DUSP16作为 MAPK 活性的调节剂发挥作用，通过调节PIGR表达，调节免疫球蛋白分子，有助于肠上皮黏膜防御。

【主编评语】

Genome Medicine近期发表的文章，通过在肠上皮细胞中对炎症性肠炎（IBD）相关基因进行功能筛选，不仅有助于鉴定具有致病因果关系的基因，而且有助于研究这些IBD相关基因的内在生物学功能。同时，研究揭示出肠上皮细胞在IBD病理发生中具有重要作用，提示我们治疗IBD除了靶向免疫功能，靶向上皮功能或是一种药物研发的策略。（@爱的抉择）

【原文信息】

Functional screen of inflammatory bowel disease genes reveals key epithelial functions

2021-11-11, doi: 10.1186/s13073-021-00996-7

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即时肠道超声有助于IBD患者的诊断和管理

Journal of Crohn's and Colitis——[9.071]

① 纳入两个接受即时肠道超声（POC IUS）的IBD患者队列，分析IUS后疾病管理，克罗恩病（CD）280次检查，溃疡性结肠炎（UC）65 次检查；② 在有症状的和无症状的CD之间，IUS上存在的炎症是可比较的；③ 60%的患者中，IUS对疾病管理有影响，47.8%的患者改变了药物治疗；④ 在非炎症案例中，内镜检查和磁共振成像检查与IUS的相似度分别为86.3%和80.0%；⑤ IUS的活动性疾病与非活动性疾病的粪便卡路里保护素较高；⑥ POC IUS算法也可用于随访IBD患者。

【主编评语】

肠道超声可以检测炎症、并发症和IBD的跟踪治疗。本文主要探究一种即时超声算法（POC IUS）用于IBD诊断和管理的相关结果。研究结果显示，POC IUS可以影响临床诊断结果，具有减少额外的内镜检查或磁共振成像检查的潜力。同时，该算法也可以用于检测相关的治疗和病患跟踪。（@Bingbing）

【原文信息】

Point-of-care intestinal ultrasound in IBD patients: disease management and diagnostic yield in a real-world cohort and proposal of a point-of-care algorithm

2021-10-12, doi: 10.1093/ecco-jcc/jjab175

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亚精胺对结肠炎及结肠癌变的保护作用

Gastroenterology——[22.682]

① 在溃疡性结肠炎患者的炎症结肠组织中，SMOX mRNA的表达水平降低，并与疾病活动度呈负相关；② 结肠炎相关异型增生患者的SMOX蛋白的表达水平也显著降低；③ 缺失SMOX的小鼠表现出DSS诱导结肠炎及AOM/DSS诱导结肠肿瘤发生的恶化，补充亚精胺可恢复；④ SMOX缺失与AOM/DSS处理均与α-防御素表达增加相关，补充亚精胺可降低α-防御素的表达；⑤ SMOX缺失小鼠的肠道菌群组成发生改变，普氏菌属减少，变形菌门及脱铁杆菌门增加，补充亚精胺可逆转。

【主编评语】

先前的研究表明，精胺氧化酶（SMOX）可促进亚精胺产生，并调节结肠炎。Gastroenterology上发表的一项最新研究结果，发现小鼠缺失SMOX可恶化DSS诱导的结肠炎以及AOM/DSS诱导的结肠肿瘤发生，增加α-防御素表达，并诱导肠道菌群失调，而补充亚精胺可逆转上述表型。另外，在溃疡性结肠炎患者及结肠炎相关异型增生患者的炎症结肠组织中，均可观察到SMOX的表达下调。（@aluba）

【原文信息】

Protective Role of Spermidine in Colitis and Colon Carcinogenesis

2021-11-09, doi: 10.1053/j.gastro.2021.11.005

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鼠李半乳糖醛酸聚糖如何增强上皮屏障功能？依赖TLR4和PKC信号通路

British Journal of Pharmacology——[8.739]

① 利用Caco-2、T84、来自类器官的人原代细胞，评估鼠李半乳糖醛酸聚糖(RGal)对肠屏障功能的影响；② RGal可显著增强肠屏障功能，接受RGal处理的Caco-2、T84和人原代细胞的细胞单层跨膜电阻 (TER)增加，FITC -葡聚糖通量降低，且Caco-2细胞紧密连接重组增加；③ RGal可逆转炎症因子对屏障的破坏作用，并保护occludin的紧密连接分布；④ RGal可激活TLR4，这种作用被TLR4抑制剂C34显著抑制；⑤ RGal增强肠屏障作用也依赖于PKC，特别是PKCd和PKCζ。

【主编评语】

研究表明，来自千日菊的膳食纤维鼠李半乳糖醛酸聚糖(RGal)可保护小鼠免受DSS诱导的结肠炎症，但其潜在机制尚不清楚。British Journal of Pharmacology近期发表的文章，目的是探讨RGal对肠上皮屏障功能的作用及其潜在机制，结果发现RGal可通过TLR4和PKC信号通路增强了肠上皮屏障功能。阐明RGal的作用机制或可帮助开发新的饮食疗法，用于防治炎症性肠疾病。（@nana）

【原文信息】

The dietary fibre rhamnogalacturonan improves intestinal epithelial barrier function in a microbiota-independent manner

2021-11-16, doi: 10.1111/bph.15739

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山东大学：巨噬细胞极化影响肠神经元的催产素信号

Journal of Neuroinflammation——[8.322]

① LPS诱导的M1巨噬细胞可产生促炎因子IL-1β、IL-6和TNF-α，通过STAT3/NF-κB信号通路抑制肠神经元的催产素（OT）及受体（OTR）的表达；② M2巨噬细胞可产生抗炎因子TGFβ，通过激活Smad2/3并抑制peg3的表达，从而促进肠神经元的OT和OTR表达；③ 在结肠炎小鼠模型中，炎症期间的M1巨噬细胞的OT和OTR表达显著降低，而恢复期间的M2巨噬细胞的OT和OTR表达显著增加；④ D-甘露糖可通过诱导巨噬细胞的M2极化，从而增加OT和OTR的表达。

【主编评语】

催产素信号可调节胃肠道的分泌、运动及免疫。山东大学的刘传勇团队在Journal of Neuroinflammation上发表的一项最新研究结果，首次报道了巨噬细胞的极化可影响肠神经元的催产素/催产素受体表达。（@aluba）

【原文信息】

The effect of macrophage polarization on the expression of the oxytocin signalling system in enteric neurons

2021-11-08, doi: 10.1186/s12974-021-02313-w

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小肠上皮的Foxp3 Treg的产生和维持不依赖于IL-2

JCI insight——[8.315]

① 小肠（SI）上皮中的Foxp3 Treg的产生不依赖IL-2，显著下调CD25的表达，体外显示STAT5磷酸化较低，对IL-2不产生反应；② SI上皮中的Treg能够存活，且与其他淋巴器官中含量相同，同时保留了强大的抑制功能，与高水平的CTLA-4表达和IL-10的产生有关；③ 过继转移Foxp3 Treg显示，SI上皮中的Foxp3 Tregs维持表达Foxp3，并以IL-2非依赖性方式存在于SI上皮组织中，并且这种能力是由SI组织环境赋予的。

【主编评语】

Foxp3 Treg是一种免疫抑制性CD4 T细胞，对预防自身免疫疾病至关重要，Foxp3 Treg的产生和维持都依赖于IL-2。IL-2受体α-链（CD25）的表达不仅是一种特异性标记，而且是Treg的非冗余要求。JCI insight近期发表的文章，发现小肠上皮中的Foxp3 Treg的产生和维持不依赖IL-2，这种特性或与小肠上皮微环境有关，是组织适应性的体现。（@爱的抉择）

【原文信息】

The small intestine epithelium exempts Foxp3 Tregs from their IL-2 requirement for homeostasis and effector function

2021-11-08, doi: 10.1172/jci.insight.149656

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感谢本期日报的创作者：aluba，徐硕，十七小小（Yangxm），nana，勒布朗

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