什么引起braf基因突变（近端11p缺失综合征）

导语：WAGR综合征是一种罕见的同源基因疾病，其特征为肾母细胞瘤、无虹膜、泌尿生殖系统异常、生长发育和智力发育迟缓。该综合征是由PAX6、WT1和其他基因的半合性引起的，是可见或隐性缺失的结果，所有这些缺失都必然涉及11p13染色体带的部分或全部。近端11p缺失综合征(Potocki -Schaffer综合征或以前的DEFECT11综合征)是与11p11 -p12区域缺失相关的相邻基因综合征。精神障碍，颅缝早闭和面部畸形也可能与之相关。

一、WAGR综合征

1、WAGR综合征简介

WAGR综合征非常罕见，估计患病率为50万分之一至100万分之一。大多数病例在婴儿期因散发性无虹膜而被确诊，其中30%的患者的WAGR缺失检测呈阳性。其特征为肾母细胞瘤，患有该疾病的儿童应定期接受肾脏监测，直到6至8岁，此后仍应接受肾脏监测，因为12岁以上发生晚发性肾病的风险为40%。感染的女孩也可能出现阴道和子宫畸形，条状卵巢可能增加她们患性腺母细胞瘤的风险。基因组拷贝数失衡被认为是导致行为异常和智力残疾的重要原因之一。war综合征中典型的缺失包括WT1和PAX6基因，但更大的缺失可能与肥胖和神经行为异常相关。最近的一项研究调查了两名患者，他们的染色体缺失涉及11p13。

2、WAGR综合征大多出现在婴儿期

WAGR综合征大多出现在婴儿期，散发无虹膜。WAGR综合征的基因型缺陷已经得到了很好的证实。然而，这种综合征的产前超声表现从未被报道过。这种情况有可能发生在产前，在某些病例中，进行传统和非传统的超声检查可显示此综合征。这一罕见诊断的关键是在产前诊断胼胝体缺失和透明隔腔缺失后决定进行染色体微阵列分析，因为这一发现要求寻找潜在的相关遗传疾病。研究者报告一例妊娠29周的妊娠期WAGR综合征。该异常的诊断是基于二维和三维超声，胎儿MRI扫描和微阵列分析。超声表现包括边缘性脑室肿大，胼胝体缺如，透明隔腔缺如。羊水细胞遗传学结果证实了WAGR综合征。双亲核型正常，无11号染色体该区域拷贝数变化、缺失或重排的迹象。

3、肾母细胞瘤是一种胚胎肿瘤

肾母细胞瘤是一种胚胎肿瘤，通常影响约1 / 10000儿童。据估计，患有WAGR综合征的住院患者的风险高达45%。在本研究中，57%(54例患者中31例)被诊断为肾母细胞瘤。造成这种差异的原因尚不清楚。选择偏差是可能的(例如，孩子被诊断患有癌症的父母可能更有可能加入支持小组)。Breslow等人报道，无虹膜或其他已知危险因素的儿童倾向于早于平均年龄得到诊断。这一发现在研究人群中也得到了反映，诊断时的中位年龄为19 - 23个月。尽管5岁后肾母细胞瘤被认为是罕见的，但在研究人群中有4例患者在诊断为肾母细胞瘤时年龄大于5岁，其中1例为25岁。布雷斯洛等15人报告2例复发，实际上是侧肾内新生疾病。这些患者在最初诊断为肾母细胞瘤后2.4年和12.1年出现新的疾病。这些报告提出了在一些wagr综合征患者中出现晚期肾母细胞瘤的可能性，并强调了肾脏超声筛查和常规体检的重要性。

二、给患者的建议

1、建议从出生到6岁每3个月进行一次肾超声检查

建议从出生到6岁每3个月进行一次肾超声检查。6岁后，应进行全面体检。8岁前每6个月检查一次腹部肿块，以后每6至12个月检查一次。对于任何年龄的wwagr综合征患者，临床医生都应该对Wilms’肿瘤保持高度的怀疑。11p13缺失导致wagr综合征中泌尿生殖系统异常的确切机制尚未阐明。Nachtigal等人认为WT1和类固醇生成因子共同作用促进毛细管抑制物质的表达，该物质的作用是导致毛细管的退化，这是性别决定的关键步骤。在本研究中，19%的男性患者有外生殖器异常，60%的男性患者有隐睾。2例女性患者有外生殖器异常，2例女性患者发现卵巢有条纹。2例条纹状卵巢女性患者为XX基因型，1例患者为性腺母细胞瘤。在我们的研究人群中，可变的基因尿路异常显示了该基因区域的不同功能，以及WT1在性腺和性分化中的关键作用。

2、临床评估的变化

经淋巴细胞高分辨率基因检测，临床评价为散发性无虹膜儿童常诊断为 WAGR综合征。从出生到至少6岁，每3个月进行一次肾母细胞瘤超声检查，每6个月进行一次体检，直到8岁。对肾母细胞瘤的监测，包括腹部扪及血尿或高血压的评估，应无限期地继续进行。评估低张力、高张力、运动障碍和脊柱侧凸。评估中耳炎或者呼吸道感染的频率。根据需要修改治疗计划。在儿童早期，每次检查都要评估肾脏疾病。蛋白尿或高血压可能发生在注意到血清肌酐和尿素氮变化之前，应立即关注到肾脏病。通过盆腔超声或MRI评估女性带状卵巢患者。评估阻塞性睡眠呼吸暂停症状。评估营养状况，特别注意体重管理。在2岁时开始评估行为或精神障碍的症状。

结语：一旦WAGR综合征的诊断得到确认，对Wilms肿瘤的超声筛查通常开始并持续到6岁。目前还没有正式的治疗方案，但对儿童进行频繁的腹部触诊和对所有患者进行周期性超声评估是合适的，同时要及时评估高血压和血尿等症状。