fda与ema（通过案例分析来理解FDA和EMA在生物等效豁免要求上的异同）

规格与剂量

案例1A

药物A的片剂在全球所有国家的上市规格为20mg，说明书中的单次最大治疗剂量均为60mg (3片)。在pH1.2时药物的最大溶解度为0.18mg/ml，在其它pH值介质中为0.30mg/ml。请问药物A是否符合基于BCS生物等效豁免中的高溶解性标准？

解答：首先需要先简单换算一下，上述数据对应于45mg的药物A可以溶解于250ml pH1.2溶液中，75mg的药物A可以溶解于250ml其它pH溶液中。

基于FDA的规定，高溶解性的定义标准是制剂的最高规格，因为在pH1.2至6.8的介质溶液中均可以溶解药物A片剂最高规格中20mg的API，因此药物A符合FDA作为基于BCS生物等效豁免中的高溶解性标准。

而EMA的高溶解性定义标准是基于单次最大治疗剂量，即60mg。而在单次最大治疗剂量时，片剂(3片)提供的60mg API无法完全溶解于pH1.2介质溶液中，因此不符合基于BCS生物等效豁免的高溶解性标准。

解答：这个问题的答案是No。应该使用方案中预定义的所有采样时间，直到解决溶出85％的点。然而，根据FDA要求，受试和参比制剂应达到85％的溶出；根据EMA，只要两个(受试或参比)中的一个达到85％溶出即可。因此，在这个例子中，欧盟将计算15min时的f2相似性因子(f2=47)，FDA计算20min时的f2相似性因子(f2=46)。对于f2计算，不能使用5, 10, 15, 20和30min，因为采用了85％以上的两个点。仅使用样品10, 20和30min(f2 = 51％)也是不可能的，因为15min的样品对于满足FDA和EMA对于BCS的要求是必要的，目的是为了知道在15min内(胃排空之前)是否完全溶解，进一步推断是否需要计算f2相似因子。FDA和EMA要求至少需要3个点才能计算f2相似因子，这包括在15min之前至少有一个采样时间点，15min附近的一个采样时间点，以及当释放率> 85％时采集的最终采样时间点。

不适当的生物豁免

案例6

药物X具有很高的绝对生物利用度，体内Tmax30min达到90％(原型)，这些体内特性对药物X的生物等效豁免有何影响？

解答：药物X不充分的生物豁免风险很低。即使存在释放和突释，AUC只能升高10％，由于Tmax已经很快了，而Cmax只会受到轻微的影响。然而，重要的是要考虑BE错误结论的风险，对于末端消除半衰期较短的药物来说，如果基于不适当的生物豁免方法，不充分的生物豁免风险更大。在这种情况下，吸收率上小的差异可能对Cmax产生较大的影响，并且给予基于BCS的生物豁免的标准和相关的体外溶出测试可能不能充分地区分不等效制剂。

其他情况

案例7

药物Y属于IR制剂产品，由三个规格组成：10、20、40mg。，最大规格40mg的受试制剂是通过基于BCS的生物等效豁免而与参比制剂建立的BE桥接，那么可否基于40 mg规格制剂显示的可接受的基于BCS生物豁免来申请其他10和20mg规格制剂的生物等效豁免吗？(即20和10mg规格仅与40mg受试制剂相比)。

解答：答案是No。当受试制剂通过基于BCS的生物豁免而显示与参比制剂生物等效时，不适用于其他规格制剂的生物等效豁免。因此必须单独提交所有其他较低规格的基于BCS生物豁免请求：20mg受试与20mg参比，10mg受试与10mg参比，并且所有较低规格的产品必须符合相关的BCS I级或III类标准。

参考文献：

1. J.-M.Cardot, A. Garcia Arieta, P. Paixao, I. Tasevska and B. Davit. Implementing the Biopharmaceutics Classification System in Drug Development: Reconciling Similarities, Differences, and Shared Challenges in the EMA and US-FDA-Recommended Approaches

The AAPS Journal, Vol. 18, No. 4, 2016 DOI: 10.1208/s12248-016-9915-0

2. vikrant saluja, Amanpreet Singh and Adnan M. Algradi. The Gradually Expanding Scope for Biowaivers of Oral Products An Overview. Current Pharmaceutical Design, 2016, 22, 6434-6443.