替诺福韦和恩替卡韦转阴率（恩替卡韦加替诺福韦联合治疗）

来源：“南方医院骆抗先工作室”公众号

作者：骆抗先

导读

病毒不转阴一定是耐药吗？为什么会发生核苷类药治疗效应欠佳？效应欠佳的患者如何继续治疗？本病例需要恩替卡韦联合替诺福韦吗？

病例分享

男，34岁，“大三阳”。

2003年：HBV DNA>1.0E 08(无单位)，ALT83U/L。服拉米夫定，1年半病毒一直是1.0E 04(无单位)不再下降，停药，停药后肝功正常。2009年做肝穿G1S0。

2010年：HBV DNA 2.0E 07(无单位)，ALT93 U/L。又用拉米夫定半年，只下降1个log，医生建议停药。后来发现脂肪肝，减肥后肝功基本正常。

2013年5月：HBV DNA7.0E 07(无单位)，ALT 203U/L，B超正常，HBsAg49600 IU/ml，HBeAg150(无单位)。开始拉米夫定加阿德福韦治疗。

2013年10月：HBV DNA 1.0e5；ALT:146，HBsAg 17000IU/ml，HBeAg250(无单位)。医生表示效果不好，换为恩替卡韦、最后又和替诺福韦联合。在换药前，做了耐药试验，结果所有药都是敏感的。

2014年1月服恩替卡韦和替诺福韦2个月后，HBV DNA 1.0 E 04(无单位)，HBeAg 190(无单位)，ALT 37 U/L。2014年6月：HBV DNA 2.0E 03，ALT 50U/L。

请问：服恩替卡韦加替若福韦联合7个月了，病毒还没有转阴，如何继续治疗？

注：根据患者跟帖整理简化，未亲见验单，可能存在个别错误

病例分析

上述病例中的患者服用核苷类药抗病毒治疗超过10年，最后用恩替卡韦和替诺福韦联合治疗，已经到了用药的顶峰极限，血清HBV DNA还是没有转阴，顺便说一句：他用的全是进口药)。他要到广州来门诊，但只可能是浪费旅费。我答应他写一篇博文很快贴出，但当开始写时却犹豫了，不知怎样才能说清楚，失信拖延了一个多月。这样的案例不多，却是对多数服药患者都应该知道的重要原则，希望网友都能耐心看明白。

病毒不转阴一定是耐药吗？

根据提供的资料，每次改换药物，病毒都会明显降低，只是不能转阴，但也没有反弹。

按一般规律，凡是耐药病毒都会反弹，病毒反弹才是典型的耐药；只有阿德福韦耐药，可以反弹、或只是好几个月不降低。

有些患者治疗前期的病毒明显降低，降到3、4次方就较长时间不动了。其实当时并非耐药，而是效应欠佳。上述病例中的患者先是拉米夫定、继而拉米夫定加阿德福韦、然后是恩替卡韦、最后恩替卡韦加替诺福韦7个月病毒还未转阴。最后一次换药前耐药试验，病毒对所有核苷类药都敏感。

为什么会发生核苷类药治疗效应欠佳？

所有未服用的核苷类药，都是对乙肝病毒没有作用的非活化型。非活化型的拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦是单磷酸核苷；阿德福韦和替诺福韦是双磷酸核苷。

服药后进入肝细胞内，肝细胞有一种磷酸酶，药物经过代谢作用，转化为三磷酸核苷，才是能有效清除病毒的活化型。

大约有10%的患者肝细胞内此种磷酸酶先天性不足，不能使药物充分活化，所以抗病毒效应不佳。拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦需加2个磷酸；阿德福韦和替诺福韦只需加1个磷酸就能活化，后一类较少效应欠佳。但阿德福韦因有轻微肾毒性，现用安全剂量的药效就低。

效应欠佳的患者如何继续治疗？

服用拉米夫定、替比夫定和阿德福韦的患者，确定治疗效应欠佳时必须尽快换药，因为延长疗程容易发生耐药。恩替卡韦绝少耐药，多数患者延长6个月病毒可能转阴，少量病毒几个月内对病情影响有限，一般可以不换药。如果患者对此不安，也可增加剂量每天2片或换用替诺福韦，病毒转阴再巩固3个月换回恩替卡韦每天1片。

上述病例需要恩替卡韦联合替诺福韦吗？

核苷类药两药联合，初治用拉米夫定(核苷类)加阿德福韦(核苷酸)是合适的，因为不同类药有不同耐药谱，联合治疗可以显著降低耐药率。在我初期的博文中，曾称之为“天仙配”，现在知道不对了：这一联合拉米夫定的年耐药率只是从20%降低到2%；如果在拉米夫定耐药后加用阿德福韦，我门诊已发现多位外地患者双耐药了。

其实，任何药物联合治疗都不能提高疗效，如果配置合适，可以降低耐药率。

所以，上述病例中，我只会建议他停用恩替卡韦，单用替诺福韦。