非小细胞肺癌预后相关基因和靶点（WNT5A与小细胞肺癌临床特征的相关性研究）

作者：魏巍 赵晓亮 苏延军 尤健 张真发 王勐 宫立群 张振 张彬 王长利

单位：天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室，天津市恶性肿瘤临床医学研究中心

王长利教授，天津市肿瘤医院副院长，肺部肿瘤专家，科主任，主任医师，博士研究生导师

肺癌是我国死亡率最高的恶性肿瘤，其中小细胞肺癌（small cell lung caner，SCLC）为其中的一种，约占15%左右。SCLC 侵袭性高、易复发，容易发生早期广泛转移。多数患者在初次就诊时已处于疾病的广泛期，仅约 30%的患者处于局限期。虽然对放化疗相对敏感 ，但 SCLC 的治愈率不高 ，中位生存期仅 12～18 个月，5 年生存率<10%。虽然目前的治疗手段可以为 SCLC 的治疗提供一定帮助，但关于 SCLC高转移的机制仍然是困扰临床工作和影响 SCLC 治疗的一大难题。

SCLC 高度恶性，极易早期转移，其中局限期患者 约占 40% ，中位生存期 18～23 个 月 ，广泛期约占 60%，中位生存期 7～12 个月。大部分患者在 2 年内出现肿瘤转移，因此探索 SCLC 转移的机制，鉴定 SCLC 转移的预测因子以及针对性的靶向治疗对提高 SCLC 的治疗效果具有重要意义。

WNT5A 作为 WNT 家族成员之一，在近年的肿瘤 研究中成为重点。在不同肿瘤细胞中 WNT5A 的表 达及作用相反，在结肠癌、神经母细胞瘤、导管型乳腺癌和白血病中，WNT5A 处于低表达状态，下调 WNT5A 与肿瘤的病理分级有关，并且可以作为独立 的影响预后的因素，失活的 WNT5A 才能有利于肿 瘤进展。但另一方面高度表达的 WNT5A 被检测出在恶性黑色素瘤、乳腺细胞癌、胃癌和前列腺癌中表达。WNT5A 的表达与肿瘤的恶性程度相关，并且 可以作为黑色素瘤患者转移和预后的独立因素。 在肺癌方面，Huang 等发现 WNT5A 在 SCLC 中处于高表达状态，并且高表达 WNT5A 与肿瘤转移相关， Lu等发现WNT5A高表达预示预后不良，Yao 等发现WNT5A促进肺癌的肿瘤血管生成。本实验中， WNT5A 在SCLC组织中的表达升高，并且与肿瘤的淋巴及远处转移明显相关。提示WNT5A在SCLC组织中的表达增高可能促进肿瘤的淋巴及远处转移。

NSE 和 Pro-GRP 是近年来常规用于 SCLC 检测的标志物，在早期诊断、疗效评价、复发转移和预后的判断中有重要的作用。本实验中 WNT5A 与 NSE 及 Pro-GRP 的表达一致，WNT5A 联合 NSE 或 Pro-GRP 可能进一步提高 SCLC 的检测敏感性。

细胞迁移是肿瘤发生远处转移的重要过程。 WNT5A 作为迁移促进因子发挥重要作用，与其他成员相比，Wnt5a 缺乏转化活性，通过非经典通路来影响肿瘤的形成与发展，并且由于基因突变少见，目前有关 WNT5A 在肿瘤发生发展中的研究方向主要集 中于该基因在转录和翻译水平上的改变。WNT5A 可以通过 Ror2 促进伪足形成和肌动蛋白重构，并且刺激了黏附依赖性迁移和侵袭。有报道发现 WNT5A 作为 CUTL1 下游分子促进胰腺癌的侵袭和迁移，并 且可以通过活化 PKC 激活恶性黑色素瘤的能动性。 而且，WNT5A 可以启动 Vimentin 来激活转录抑制因 子 Snail，导致 E-cadherin 下调和 MMP-2 产生，并且可以通过诱导 EMT 过程促进黑色素瘤转移。在胃癌细胞中 WNT5A 可以通过激活黏着斑和小 GTP 结合蛋 白Rac的形成，促进胃癌细胞的迁移和侵袭。在前期工作中，我们发现 WNT5A 也可以通过 JNK 激活桩蛋白 Paxillin 通路介导胰腺癌细胞的迁移。本研究中，经 SiRNA 干扰后，JNK 磷酸化水平下降，DMS153 迁移能力下降。抑制JNK 可以阻断 WNT5A 诱导的细胞迁移过程。说明 WNT5A 通过磷酸化JNK 促进 DMS153 的迁移。

综上所述，WNT5A 在 SCLC 组织中高表达，并且和肿瘤的淋巴及远处转移相关。WNT5A/JNK 信号通路促进 SCLC 细胞迁移。WNT5A 可能作为 SCLC 检测的标志物，对于 WNT5A 的抑制可能成为治疗 SCLC 的新靶点。

节选自：中国肿瘤临床2017年第44卷第1期