人造子宫孕育兔子（人造子宫成功帮助兔子再次孕育生命）

今年，来自维克森林大学的组织工程界知名大神Anthony Atala教授团队在Nature Biotechnology杂志上发表题为“A tissue-engineered uterus supports live births in rabbits”。

摘要：生物工程子宫组织可以为患有子宫因子不育症的妇女提供治疗选择。在大型动物模型中，只有异种组织移植物才能证明子宫的重建。在这里，研究者使用植入自体细胞的可生物降解的聚合物支架来恢复兔子的子宫结构和功能。兔子进行子宫次全切除，并用自体细胞接种的构建体，无种植的支架或通过缝合重建。植入后6个月，只有经细胞接种的工程子宫发育出天然的组织样结构，包括有组织的腔/腺上皮，基质，血管化粘膜和两层子宫肌层。只有具有细胞接种结构的兔子在子宫的重建部分可以正常怀孕（十分之四），并支持胎儿发育至足月和活产。随着进一步的发展，这种方法可以为子宫因子不孕症提供再生医学解决方案。

研究者报告了一种基于再生医学的方法来创建功能性新子宫组织，该组织在大型动物模型中支持足月妊娠和活产。研究者的结果表明，自体细胞接种的生物工程子宫构建体可在子宫内发育所有子宫组织层，包括具有分泌腺结构的血管化子宫内膜和两层子宫肌层。植入完全切除的兔子子宫角后6个月。仅内在的再生机制并不支持大范围切除后子宫组织层的功能恢复。子宫的基本作用是允许胚胎植入，胎儿营养和生长。使用兔子进行生殖研究的优势包括：（1）雌性总是处于发情期，并且通过交配诱发排卵，从而导致确切的妊娠期；（2）繁殖周期短（怀孕持续31天）和（3）胎盘的形态和功能与人相似。

在本研究中，植入后6个月，只有组织工程子宫组支持妊娠和正常胎儿发育，使其在自然交配后的重建节段内就可以发育，从而形成后代，其体重与正常兔子相似。与啮齿动物不同，卵磷脂的早期胚胎发育不同，并且更相关，因为胚泡附着时，与接受性子宫内膜的第一次接触发生在胚轴的一侧，随后在胎盘最终发育的地方发生了在胚盘侧的移位。所有实验动物的房室侧面均被切除，但只有具有细胞植入结构的子宫，即生物工程子宫组，成功地实现了囊胚-子宫内膜相互作用，从而导致了中胚层的正常胎盘形成和胎儿的正常发育。CT成像和在交付时的宏观检查结果证实了沿组织工程段的间质区域的胎盘形成。值得注意的是，由于孕妇的工程组织与天然组织无法区分，因此不可能在生物工程的构建体与保留的间充质之间划出确切的界限。生物工程构建体支持妊娠期间发生的拉伸诱导的组织扩张（其重量的十倍以上）和重塑，以适应胎儿，胎盘和羊水的生长，并支持形成具有与正常对照体重相似的体重的后代，表明胎盘功能正常。尽管每次怀孕的胎儿数量少于正常对照组，但组织工程子宫的整体生殖功能得以重建，从而使胎儿的发育和怀孕能够在14个孩子中有4个得到活产。在非种子支架和仅切除子宫的小子宫中观察不到生殖结果的缺乏，可能是由于研究中指出了多个管腔狭窄和包括子宫内膜腺在内的所有组织结构的不完全发育。

小子宫缺陷能够固有地再生。研究者对兔子的研究中，使用长度为6-8 cm，宽度为2.5 cm的合成的可生物降解聚合物支架来制造子宫组织。

合成聚合物材料已被广泛用作工程组织的支架，经食品和药物管理局批准可用于人类，并且适合于某些患者的重建手术。使用合成聚合物支架的优点是可以大规模生产并控制其物理性能，例如拉伸强度，降解率和三维设计。

兔自体原代子宫细胞可以有效地离体扩增，并成功地附着于PGA / PLGA支架上，以进行大子宫重建。从免疫学的角度来看，自体细胞来源对于可植入工程组织的发展是有利的。经过工程改造的子宫组织可以使妊娠和胎儿正常发育达到足月，从而形成后代。研究者的结果为潜在地创建源自患者自身细胞的组织替代物的新途径提供了治疗子宫缺陷的方法。在进行临床试验之前，正在计划进一步的临床前研究。

图1 支架制造及体内植入

图2 手术后取出的重建子宫节的Masson三色染色横截面的组织学分析

图3 植入6个月后的子宫粘膜组织学分析

图4 子宫免疫组化染色

图5 成功受孕29-30天的胎儿发育部位鉴定

参考文献

Magalhaes, R.S., Williams, J.K., Yoo, K.W. et al. A tissue-engineered uterus supports live births in rabbits. Nat Biotechnol 38, 1280–1287 (2020). https://doi.org/10.1038/s41587-020-0547-7