醋酸铜聚合物的制备（江南大学张松林课题组）

导语

异氰基是一种特殊官能团，具有中性亚氨基卡宾与两性离子三键结构之间的共振，使其具有亲核和亲电性质，在适当条件下也可表现出自由基反应性。异氰基团广泛存在于天然产物（例如海洋次生代谢物中的萜类化合物）、药物、生物碱中（图1）。第一个分离得到的天然异腈化合物黄霉素具有极强的抗生素特性。异腈也是用途广泛的合成砌块，广泛地应用于有机合成中，特别是在多组分反应、插入反应、聚合物材料制备、多肽合成等方面。

异腈的制备是一个长期挑战。仲甲酰胺的Ugi型脱水反应是目前制备异腈化合物的主要方法，需要使用过量的脱水试剂（通常为光气、二光气、三氯磷酰、磺酰氯等）和碱以促进脱水。这类方法需使用有毒脱水剂，且往往需要利用多步反应制备仲甲酰胺前体化合物，产物分离提纯步骤繁琐。近日，江南大学张松林课题组报道了一种利用伯胺和原位生成的二氟卡宾反应合成异腈的简便方法。相关成果近期发表于Org. Lett.（Org. Lett. 2020, 22, 9086-9090）。

图2. 伯胺与二氟卡宾反应制备异腈的底物范围 （来源：Organic Letters）

该方法能够实现结构较为复杂生物活性胺的后期功能化，显示了其在药物设计和肽修饰方面的应用前景（图3）。例如，利用该方法，可以将伯胺2x（氨氯地平：用于治疗高血压的药物），2y（生物碱），2z（脱氢纵胺：广泛用于杀虫剂，真菌剂等），2aa（利奈唑胺：抗生素）选择性地以良好的产率转化为相应的异腈衍生物3x, 3y, 3z, 3aa。此外，色氨酸酯2ab中的氨基可以转化为异氰基（3ab），其可以为氨基酸和肽多样化提供活性手柄。

图3. 生物活性胺后期功能化 （来源：Organic Letters）

该方法还可用于制备N，O-和N，N-杂芳烃。对于含有邻羟基或邻氨基的苯胺，生成的异腈可以与邻位的羟基或氨基进行O-H或N-H键插入生成5a-d。

图4. 杂芳烃的制备 （来源：Organic Letters）

根据文献报道和实验结果，作者提出如下反应机理（图5）：氯代二氟乙酸钠脱羧生成二氟卡宾-钠配合物I，金属配位作用增强了二氟卡宾的亲电性质，有利于胺进行亲核加成反应得到过渡中间体II，然后在碱促进下，HCl解离产生关键的α-氨基二氟甲基中间体III。在III中，由于α-氨基与金属中心的邻位配位作用，促进了质子从氮原子向相邻碳负离子的迁移，从而得到具有相邻氟化物配位的金属氨基配合物IV。IV发生beta消除释放NaF后，生成亚胺V。最后，在碱促进下，亚胺V消除HF得到异腈。

图5. 反应机理 （来源：Organic Letters）

综上，作者利用二氟氯乙酸钠原位生成二氟卡宾与伯胺反应制备异腈。该方法利用二氟卡宾与伯胺的反应特性实现了其他合成方法难以实现的反应。同时避免了使用剧毒物质并克服了多步转化产率低的缺点，实现了一种通用、方便、友好的方法来合成异腈。

研究工作实验部分主要由硕士研究生司义新同学完成，硕士生朱鹏飞协助。研究工作得到了自然科学基金项目（21472068）和江南大学“双一流”学科建设经费的资助。