柑橘黄酮片可以治疗下肢水肿吗（临床获益剖析柑橘黄酮如何在静脉淋巴水肿中发挥重要作用）

与静脉系统相比，淋巴系统的关键作用几十年来一直被低估，近年来，淋巴管在体液引流中的重要作用逐渐被肯定。静脉和淋巴系统的相互依存、相辅相成的关系逐渐突出。

静脉-淋巴系统间相互依赖，当两大系统中的一个系统功能失常时，需另一个系统提供足够的代偿支持，可能使得静脉-淋巴系统同时异常，典型表现为静脉淋巴水肿¹。

那么，静脉-淋巴系统异常在静脉淋巴水肿中扮演何种角色？静脉活性药物（VADs）如柑橘黄酮治疗静脉淋巴水肿的机制是什么？效果如何呢？

静脉淋巴水肿是静脉-淋巴系统异常的“组合”病变

下肢静脉性水肿和下肢淋巴性水肿的共同影响下，可导致下肢细胞间质液体过多积聚，引起肢体肿胀等系列病变。例如，小腿远端的慢性静脉淤滞性溃疡是一种典型的静脉淋巴水肿（图1），几十年来一直被认为是DVT（深静脉血栓形成）的并发症和晚期CVI（慢性静脉功能不全）的特点，但实际上为CVI和CLI（慢性淋巴功能不全）的“组合”病变。¹

尽管这类溃疡初期可能是CVI引起的单一静脉性疾病，但当局部病变进展导致淋巴功能不全，成为CVI和CLI的 “组合”病变时，静脉淋巴水肿可引发多种并发症，包括溃疡变得顽固、迁延不愈。¹

图1下肢慢性静脉瘀滞性溃疡（典型的静脉淋巴水肿）

如何理解引起静脉淋巴水肿的CVI和CLI“组合”病变？

既往，国内对CVD（慢性静脉疾病）常用CVI的概念，二者的区别在于，CVI是指病情较严重，CEAP分级在C3-C6的患者，CVD则纳入了更多处于疾病早期的患者。²

普遍认为，下肢静脉高压、慢性炎症和静脉微循环受损是CVD发生发展的关键因素³。持续静脉高压导致炎症发生，进而出现瓣膜和静脉壁的改变而导致静脉反流，进一步导致毛细血管高压，出现水肿，再由炎症介导而出现皮肤改变及溃疡。

病情更严重的CVI患者可出现淋巴系统超负荷运载而导致淋巴管瓣膜功能衰竭，组织水肿加重而拉伸皮肤，毛细淋巴管牵拉，内皮细胞间连接扩大；极度膨胀会导致纤维丝断裂，损害淋巴管壁。毛细血管通透性增加导致蛋白质进一步外渗到间质空间，其临界渗透压可容纳水分子，造成肢体肿胀。

当静脉淤血/淋巴水肿超过淋巴管最大代偿能力时，CLI演变为“静脉淋巴阻塞”，淋巴系统无法有效排出间质液体和大分子，导致富含蛋白质的液体在间质积聚，启动一连串事件，导致间质组织严重纤维化，称为脂肪性皮肤硬化。

脂肪性皮肤硬化阻碍了淋巴管吸收间质液体，降低了淋巴管通透性，永久性损害了微血管和淋巴系统。组织中蛋白质浓度的增加进一步减少了细胞的氧气和营养物质，干扰了伤口愈合，从而导致营养不良性溃疡和皮肤感染等。³

由此可见，引起静脉淋巴水肿的CVI和CLI“组合”病变中，静脉高压、慢性炎症、毛细血管通透性增加、微循环障碍、淋巴回流障碍等因素扮演着重要角色。^1-3

静脉淋巴水肿临床管理从全面评估诊断开始

所有怀疑会进一步发展为静脉淋巴水肿的慢性静脉疾病，包括迁延不愈的静脉淤滞性溃疡，需进行静脉和淋巴的双系统评估。同样，对于临床疑似静脉淋巴水肿患者慢性淋巴水肿的评估，也应评估静脉系统。

对静脉淋巴水肿CVI病因的评估需涵盖对整个静脉系统解剖结构的全面评估，包括是否存在深静脉和浅静脉回流及其大小和范围，是否存在先天性或后天性梗阻。其他评估包括DVT及继发的PTS（深静脉血栓形成后综合征）。

静脉活性药物有效管理静脉淋巴水肿

不同静脉活性药物(VAD)对静脉、微循环以及淋巴系统的影响有所差异，其中柑橘黄酮全面作用于三大系统，机制更为全面。⁴

柑橘黄酮5种组分协同增效，通过延长去甲肾上腺素对静脉壁的作用，增强静脉回流和减少静脉淤滞来增加静脉张力；通过抑制白细胞-内皮相互作用，有效作用于炎症级联反应起点，多环节强效抗炎，从而打破静脉疾病中炎症的恶性循环；并可降低毛细血管通透性，改善微循环，促进淋巴引流。^4-6

柑橘黄酮可为CVD患者带来显著、全面的获益，如减轻水肿和促进溃疡愈合方面。

（1）柑橘黄酮可显著改善水肿症状：具体表现为柑橘黄酮单独或辅助治疗均减少踝关节容积，使下肢静脉水肿患者踝围减少8 mm，肢体体积减少≥100 mL等显著获益。

（2）柑橘黄酮可促进下肢静脉溃疡的愈合：柑橘黄酮辅助治疗2个月即开始改善溃疡愈合，辅助治疗6个月比仅传统治疗的患者溃疡愈合率高32%，并且治愈时间显著缩短（16周vs.21周；P＝0. 0034）。⁸

柑橘黄酮在有效改善水肿症状、促进溃疡愈合和提高生活质量的同时，耐受性良好^7,8，是贯穿CVD治疗，尤其是病情较重的CVI患者的重要选择。

小结

静脉淋巴水肿是CVI和CLI“组合”病变的后遗症，需认识到静脉和淋巴系统的相互联系的本质。重视静脉活性药物如柑橘黄酮对于CVD的症状管理、改善静脉病变和淋巴病变，从而有效治疗静脉淋巴水肿促进溃疡愈合，改善CVI患者结局。

参考文献：

1.Byung-Boong LEE. Phlebolymphology. 2021;28(1):3-13.

2.慢性下肢静脉疾病诊断与治疗中国专家共识[J]. 中华普通外科杂志,2014,29(4):246-252.

3.中国慢性静脉疾病诊断与治疗指南[J]. 中华医学杂志,2019,99(39):3047-3061.

4. Nicolaides A, et al. Int Angiol. 2018 Jun;37(3):181-254.

5. Duhault.Artères Veines. 1992;11:217-218.

6. Pascarella L, et al. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2008;35(1):102-110.

7.Allaert FA, et al. Int Angiol. 2012 Aug;31(4):310-5.

8.黄佃,李晓强. 静脉活性药物在下肢慢性静脉疾病治疗中的应用[J]. 临床药物治疗杂志,2021,19(10):1-7.