胰腺癌化疗的步骤（胰腺癌辅助化疗史上最长生存期如何达到）

作者：陈展洪 中山大学附属第三医院 肿瘤内科 ，下面我们就来聊聊关于胰腺癌化疗的步骤?接下来我们就一起去了解一下吧!

胰腺癌化疗的步骤

作者：陈展洪 中山大学附属第三医院 肿瘤内科

来源：肿瘤资讯

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LBA4001：PRODIGE 24/CCTG PA.6研究：在接受手术治疗的胰腺导管腺癌患者中对比mFOLFIRINOX和吉西他滨辅助化疗效果的国际多中心随机研究。

背景：FOLFIRINOX方案在PS评分高的晚期转移性胰腺癌中疗效优于吉西他滨，我们的临床研究对比mFOLFIRINOX方案跟吉西他滨辅助化疗治疗胰腺癌的疗效。

方法：PRODIGE 24/CCTG PA.6是一个国际多中心III期临床研究，入组的患者为18岁到79岁，病理确诊胰腺导管腺癌，接受R0或者R1手术后21天到84天开始辅助化疗，PS评分0到1分，血象及肾功能正常，无心肌缺血。随机化根据以下因素进行分组：研究中心、病理淋巴结情况、切缘情况及术后的CA199的水平(≤ 90 U/mL 或91-180 U/mL两组)。

A组的患者接受吉西他滨d1、8、15（28天一周期）的辅助化疗方案，总共接受6个疗程；B组患者接收mFOLFIRINOX 方案(奥沙利铂 85 mg/m², 四氢叶酸 400 mg/m², 伊立替康 150 mg/m² D1, and 5-氟尿嘧啶 2.4 g/m² 46小时持续灌注)每两周一次，共12个疗程。

首要的研究终点是无病生存期，次要终点是总生存期、无远处转移生存期和不良反应。490例患者里面要观察到342事件才能使3年无病生存期从17%上升到27% (HR = 0.74)，同时使得双侧检验的P值小于0.05，检测效力为80%。95% 的置信区间由分层Cox比例风险模型估计及计算。我们观察到91.5%的事件。独立数据委员会在2018年3月15日前批准了意向性人群的分析。对外科手术过程、病理和术后CT扫描报告进行统一集中审查。

结果：2012年4月到2016年10月，77个中心入组493个患者，A组及B组分别是246/247个患者。中位随访时间是30.5个月 (95% CI, 29.5-33.7)，A组跟B组的无病生存期分别是12.8个月 (95% CI, 11.7-15.2)对比21.6个月(95% CI, 17.5-26.7)， HR = 0.59 (95% CI, 0.47-0.74)。中位总生存期是34.8个月 (95% CI, 28.6-43.8)对比54.4个月 (95% CI, 41.5- --) ，HR = 0.66 (95% CI, 0.49-0.89)。中位无转移生存期是17.7个月 (95% CI, 14.2-21.7)对比30.4个月 (95% CI, 21.6- --)，HR = 0.59 (95% CI, 0.46-0.76)。3到4级的不良反应分别是51.1%和75.5%，A组及B组的4级不良反应均为12%，A组有一个治疗相关死亡HR = 0.59 (95% CI, 0.47-0.74)。

结论：mFOLFIRINOX方案辅助化疗是一个安全有效的方案，跟吉西他滨对比起来，显著改善了无病生存期、无转移生存期和总生存期。

点评：

一、研究背景

胰腺癌被称为“癌中之王”，是恶性程度最高的消化道肿瘤，确诊后5年生存率低于8%。据美国癌症协会统计，2018年美国预计新发胰腺癌患者55440例，因胰腺癌死亡人数达44 330例；而到2030年胰腺癌预计将成为美国第2大癌症死亡原因。同期我国国家癌症中心发布的最新数据也显示，中国胰腺癌发病率上升到恶性肿瘤的第10位，癌症相关死亡率位于第6位。在某些大城市，胰腺癌的发病率已上升至第7位，死亡率升至第5位。

胰腺癌长期以来治疗效果差强人意，即便做了手术，5年生存率也并不乐观。有学者认为胰腺癌是一种以局部病变为主的全身性疾病，根治性手术后进行辅助化疗已经是大家认可的治疗方案。

二、辅助化疗发展简介

胰腺癌术后接受辅助吉西他滨治疗对比单纯手术，可以显著延长患者的总生存，改善患者的治愈率（5年生存率对比，吉西他滨辅助 vs 单纯手术：21% vs 10%）。在很长一段时间，吉西他滨一直是胰腺癌辅助治疗的标准方案，然而接受吉西他滨辅助化疗的胰腺癌患者2年内有70%会复发，科学家们一直在寻找更加有效的辅助化疗方案。

随后ESPAC4研究确认吉西他滨联合希罗达辅助化疗优于吉西他滨，吉西他滨联合卡培他滨组患者的中位总生存期为28.0个月，而吉西他滨单药组为25.5个月(P=0.032)。 JASPAC01研究在日本胰腺癌患者中发现替吉奥辅助化疗显著优于吉西他滨，替吉奥组5年生存率44.1%，中位生存期46.5个月。JASPAC-01 临床试验取得如此良好疗效，基础是入组该研究的患者R0切除率比例较高，占90%，加上S-1具有口服方便、不良反应轻、维持血药浓度长的优势，比较适合胰腺癌这样一个手术创伤较大、患者术后恢复相对较慢的癌肿的治疗。

三、PRODIGE 24/CCTG PA.6研究的解读

PRODIGE 24/CCTG PA.6研究是今年 ASCO 胰腺癌最令人印象深刻的研究，也是胰腺癌辅助治疗里程碑式的研究，胰腺癌的辅助治疗采用 mFOLFIRINOX联合方案进行辅助化疗，在DFS、MFS及OS等多方面全面碾压吉西他滨，两组之间的差异之大，已经远远超过既往 ESPAC4 和 JASPAC01研究。

PRODIGE 24/CCTG PA.6研究中位生存期也达到了54.4个月，为胰腺癌辅助化疗史上最长的中位生存期。

mFOLFIRINOX通过对FOLFIRINOX方案的改良调整，减少了5-FU的推注及增加G-CSF的使用，使得mFOLFIRINOX方案保持了疗效，同时减少了血液学毒性及胃肠道反应的发生。mFOLFIRINOX方案将会成为PS评分好的胰腺导管腺癌患者术后辅助化疗的标准方案。

mFOLFIRINOX方案组的R1切除率高达40.1%，如果进一步提高R0切除率，减少R1切除率，则效果有可能进一步提高。

从不良反应上面看，mFOLFIRINOX组的患者发生严重不良事件（SAE）的患者比例更高，分别为75.5% vs 51.1%，mFOLFIRINOX方案组中止治疗的比例高达33.6%，较吉西他滨组21%明显升高，提示对于不良反应的处理要及时，同时患者的管理及教育也十分重要，如果能够按计划完成全部治疗疗程则效果有可能进一步提高。

吉西他滨治疗组出现治疗相关死亡的患者1例，mFOLFIRINOX组没有。此外，两个治疗方案的具体的不良反应（AE）也有所不同。吉西他滨组最常见的AE为头疼，发热，流感样症状，水肿和白细胞计数减低。mFOLFIRINOX组最常见的AE为腹泻，恶心呕吐和乏力。两组发生粒缺性发热的患者比例相当。既往合并缺血性心肌病的患者是两个治疗方案的危险因素，对于mFOLFIRINOX方案尤其明显。因此，有缺血性心肌病危险因素的患者在接受辅助化疗前，应该进行心脏疾病评估，包括进行心电图、心脏彩超、心肌酶谱及心脏螺旋CT等一系列检查。如果有缺血性心肌病，借鉴结直肠癌的经验，可能可以考虑使用雷替曲塞代替5氟尿嘧啶进行治疗，但这需要循证医学的证据。

四、未来及展望

下一步的研究将会探索mFOLFIRINOX新辅助是否有获益。患者有可能从新辅助治疗中获益，新辅助治疗不仅可以缩小肿瘤，还能够消灭潜在的未转移，增加肿瘤的完全切除率。因此mFOLFIRINOX方案可能是一个很好的新辅助化疗方案。另一种探索策略可以是患者在手术前接受一半周期数的化疗，术后再接受另一半周期数化疗，即围术期化疗。还有一种策略是围手术期放化疗，探索mFOLFIRINOX方案与放疗在围手术期的应用。今年ASCO2018的PREOPANC研究也表明，对于可切除或者边界可切除的胰腺癌，围手术期的放化疗对比直接手术可以显著改善DFS及R0切除率。

吉西他滨联合白蛋白紫杉醇也是晚期胰腺癌的有效治疗方案。在辅助化疗领域，还有一项值得期待的研究就是APACT研究，吉西他滨联合白蛋白紫杉醇对比吉西他滨单药辅助治疗的疗效，研究已经完成入组，预期2020年10月1号完成。让我们期待APACT试验的结果能够带来新的希望。

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参考文献

1. Chen W, Zheng R, Baade PD, Zhang S, Zeng H, Bray F, et al. Cancer statistics in China, 2015. CA: a cancer journal for clinicians. 2016; 66: 115-32.

2. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2018. CA: a cancer journal for clinicians. 2018; 68: 7-30.

3. Uesaka K, Boku N, Fukutomi A, Okamura Y, Konishi M,et al.Adjuvant chemotherapy of S-1 versus gemcitabine for resected pancreatic cancer: a phase 3, open-label, randomised, non-inferiority trial (JASPAC 01).Lancet. 2016 Jul 16;388(10041):248-57.

4. Neoptolemos JP, Palmer DH, Ghaneh P, Psarelli EE, Valle JW, et al.Comparison of adjuvant gemcitabine and capecitabine with gemcitabine monotherapy in patients with resected pancreatic cancer (ESPAC-4): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial.Lancet. 2017 Mar 11;389(10073):1011-1024.

5．Geertjan Van Tienhoven, Eva Versteijne, Mustafa Suker, Karin B.C. Groothuis, Olivier R. Busch,et al.Preoperative chemoradiotherapy versus immediate surgery for resectable and borderline resectable pancreatic cancer (PREOPANC-1): A randomized, controlled, multicenter phase III trial.J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr LBA4002)

6. Margaret A. Tempero, Dana Backlund Cardin, David Goldstein, Eileen Mary O'Reilly,et al.APACT: Phase III randomized trial of adjuvant treatment with nab-paclitaxel (nab-P) plus gemcitabine (Gem) versus Gem alone in patients (pts) with resected pancreatic cancer (PC).Journal of Clinical Oncology 2016 34:4_suppl, TPS473-TPS473

7. Thierry Conroy, Pascal Hammel, Mohamed Hebbar, Meher Ben Abdelghani, Alice Chia-chi Wei,et al.Unicancer GI PRODIGE 24/CCTG PA.6 trial: A multicenter international randomized phase III trial of adjuvant mFOLFIRINOX versus gemcitabine (gem) in patients with resected pancreatic ductal adenocarcinomas.Journal of Clinical Oncology 2018 36:18_suppl, LBA4001-LBA4001

责任编辑：肿瘤资讯小助手2

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