低磷性佝偻病矫正（规范化治疗指导建议）

近日，《中国低血磷性佝偻病/骨软化症诊疗指南》于《中华内分泌代谢杂志》和《中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志》同步发表，该指南由中华医学会内分泌学分会与骨质疏松和骨矿盐疾病分会联合国内众多专家共同制定。通讯作者为山东第一医科大学附属省立医院（山东省立医院）内分泌科赵家军教授和中国医学科学院北京协和医院内分泌科夏维波教授。

指南涵盖了低血磷性佝偻病/骨软化症的发病机制、诊断、治疗和管理，旨在为临床医生和相关从业者的诊疗决策提供最佳依据，以提高我国低血磷性佝偻病/骨软化症的诊疗水平。

本文分享“低血磷性佝偻病/骨软化症的治疗”部分。

「低血磷性佝偻病/骨软化症」的治疗目标

低血磷性佝偻病/骨软化症的治疗目标是纠正低磷血症，改善症状，减少或纠正骨骼畸形，提高生活质量和避免远期并发症和合并症。

「获得性低血磷性佝偻病/骨软化症」的治疗

针对获得性低血磷性佝偻病/骨软化症，首先需积极确定和去除病因。疑为TIO的患者，需积极寻找导致TIO的责任肿瘤病灶，一旦定位明确，首选手术治疗，手术不能缓解或无法手术的患者可口服磷酸盐（中性磷合剂） 和活性维生素D治疗，或可考虑针对FGF23 的靶向治疗，如FGF23的单克隆抗体。阿德福韦酯或其他药物及毒物所致范可尼综合征的患者，需停止相关药物或毒物接触。必要时可予以磷酸盐（中性磷合剂）和活性维生素D治疗，如果合并肾小管酸中毒者可同时予以枸橼酸合剂或碳酸氢钠纠正酸中毒。

「遗传性低血磷性佝偻病/骨软化症」的治疗

一、常规治疗

（1）儿童患者：

①磷酸盐（中性磷合剂）：磷酸盐补充是低血磷性佝偻病的基本治疗，磷酸盐的治疗剂量因年龄和表型严重程度的不同而不同，目前尚未就口服磷酸盐的最佳剂量达成共识。但是，根据表型严重程度，推荐的口服磷酸盐起始剂量（以元素磷计算）为每天 20~60 mg/kg（每天0.7~2.0 mmol/kg）。早期治疗者预后更佳。磷酸盐补充剂可以是含有钠盐和（或）钾盐的口服液、胶囊或片剂。由于现有磷酸盐制剂的磷含量差异巨大，因此给药剂量应始终以元素磷含量为基础。

我国尚无磷酸盐的胶囊和片剂，多数采用中性磷酸盐缓冲液（或称磷酸盐合剂），常用的配方有：

A. 磷酸氢二钠（Na2HPO4·12H2O 73g或 Na2HPO4 29g）＋磷酸二氢钾（KH2PO4 6.4g）加水至1000 mL，每 100 mL 中含元素磷 779 mg；

B. 19.3％磷酸氢二钠和2.05%磷酸二氢钾的混合溶液，每 100 mL中含元素磷 4.74g。口服磷制剂后，血磷水平迅速升高，常在 60~90 min达到高峰，在4H内恢复至基线浓度。因此，应尽可能频繁地服用磷酸盐，如每日4~6次，以维持血磷水平较为稳定。口服磷酸盐制剂并不能使空腹磷酸盐水平达到正常，如需监测可考虑在服用磷酸盐后1~1.5H留取血样测定，但通常不将血磷水平恢复正常作为治疗的目标。对于发生骨骼变化前即被确诊的婴儿，其治疗目标是预防佝偻病。

低血磷性佝偻病的患者需监测佝偻病的活动程度，目标是使ALP水平降至正常和佝偻病的影像学评分恢复至正常。同时，患者的骨痛和无力症状减轻，生长加速，下肢畸形纠正和牙齿健康状况改善。磷酸盐和钙可在肠道内结合沉淀，进而减少前者的吸收，故不应与钙补充剂或钙含量高的食物（如牛奶）同服。由于服用磷酸盐后，血磷一过性升高会刺激PTH的分泌，长期用药可能引起继发性甲状旁腺功能亢进，加重肾性失磷，故口服磷酸盐制剂时，常同时使用活性维生素D。

②活性维生素 D及其类似物：除口服磷酸盐外，还需服用活性维生素D或其类似物（骨化三醇或阿法骨化醇），目的是纠正体内活性维生素D生成不足，进而预防继发性甲状旁腺功能亢进，增加肠道对磷的吸收。骨化三醇推荐剂量为 20~60 ng∙ kg－1∙ d－1，分为每天2次用药。阿法骨化醇的等效剂量为骨化三醇的1.5~2.0倍，由于其半衰期较长，可每天1次用药。幼儿期和青春期（生长阶段）所需的剂量较高，可根据血清ALP和PTH水平以及尿钙排泄量来调整剂量。活性维生素D及其类似物可促进生长和骨骼愈合，但会增加高钙尿症和肾钙质沉着的风险。

反之，活性维生素D剂量不足通常会导致肠道钙吸收降低，尿钙排泄量降低，持续存在的佝偻病以及 ALP 和（或） PTH 水平升高。HHRH的患者不推荐使用活性维生素D及其类似物。

③普通维生素D：在活性维生素D应用于临床之前，低血磷性佝偻病/骨软化症的治疗，需要很大量的普通维生素D，每天的用量甚至达到 10万~20万IU，因此此类疾病一度被称为“低磷抗维生素D性佝偻病”。但是活性维生素D使用以来，就没必要再使用超大剂量的维生素D来治疗此病。针对部分低血磷性佝偻病/骨软化症可能存在维生素D缺乏，建议使用普通维生素 D2或 D3制剂补充，使血 25 羟维生素D的水平保持在30ng/mL以上。

④钙剂：保持患儿的钙摄入量能达到各年龄段推荐摄入量范围即可。通常饮食中的钙摄入即可满足钙需求。对于佝偻病严重、钙摄入不足的患者可以考虑短期补充钙剂（3 个月左右）。不推荐给低血磷性佝偻病/骨软化症额外补充钙剂，因为会增加肾脏钙化和肾结石的风险。HHRH的患者不建议额外补充钙剂。

（2）成年患者：

对于无症状、无反复牙周炎和牙周脓肿和近期无骨骼或口腔科手术或经临床判断骨软化症活动度不高（血ALP不高）的成年低血磷性佝偻病/骨软化症患者，通常无需活性维生素D和中性磷等治疗。因为上述治疗除增加患者负担外，还可能出现继发性甲旁亢、肾脏钙化和结石的风险。

对于有症状（肌肉无力、骨骼和关节疼痛）、反复牙周炎和牙周脓肿、近期进行骨骼或口腔科手术或经临床判断骨软化症活动（血ALP升高）的成年低血磷性佝偻病/骨软化症的患者，建议使用活性维生素D和磷酸盐常规治疗。这些治疗可改善疼痛、减轻骨软化症和减少牙周炎和牙周脓肿发病频率。成人低血磷性佝偻病/骨软化症建议使用骨化三醇 0.25~0.75 μg/d 或阿法骨化醇 0.5~1.5 μg/d。磷酸盐补充剂的剂量应为750~1600mg/d（基于元素磷含量确定），分2~4次服用。为避免胃肠道不良反应，应从小量开始，逐渐增加剂量。

普通维生素D的使用同一般人群相仿，需要注意纠正维生素D缺乏，将25OHD的水平维持在30ng/mL以上。推荐成年低血磷性佝偻病/骨软化症保持正常钙摄入和低钠饮食，以减少尿钙排泄。

（3）妊娠及哺乳期：建议低血磷性骨软化症的妇女在妊娠和哺乳期接受常规的磷酸盐（中性磷）和活性维生素D治疗。之前未接受常规治疗者建议开始治疗，已经接受治疗者除注意调整剂量，孕期和哺乳期所需的磷酸盐的剂量可能需要适当增加，最高可达2000mg/d。孕期和哺乳期患者治疗中应进行较密切的生化指标监测。

（4）常规治疗的不良反应：口服磷酸盐的常见不良反应有腹痛和腹泻，从小剂量开始逐渐滴定增加剂量有助于减少或避免胃肠道反应。长期口服磷酸盐治疗可刺激PTH的分泌，导致继发性甲旁亢甚至发生三发性甲旁亢的可能。为避免长期治疗继发性甲旁亢的发生，强调在治疗中需要监测血PTH的水平，疗效的监测中不应以血磷的纠正为目标，及时加用或调整活性维生素D的剂量，否则容易导致中性磷过量和诱发继发性甲旁亢。一旦患者出现三发性甲状旁腺功能亢进，应考虑甲状旁腺切除。长期补充磷酸盐和使用活性维生素D常规治疗可能引起肾钙质沉着或肾结石。肾钙质沉着发病风险与口服磷酸盐日剂量呈正相关，而其与活性维生素D治疗剂量是否相关尚不明确。治疗中需要监测24H尿钙或次尿钙的浓度，尿钙水平应＜4 mg/kg 24H或尿钙/肌酐＜0.3 mg/mg。每年监测肾功能和泌尿系超声。

二、生长激素

国外研究显示，XLH患者终身高男性为（143.7 ±8.56）cm，Z-值－3.7 ± 1.62，女性为（140.8 ± 7.46）cm，Z-值－2.54 ± 1.42，均显著低于正常人。由于生长激素可以促进肾小管对磷的重吸收使血磷升高，但是长期治疗提升血磷的作用不显著，同时生长激素治疗可能促使生长速度提高，可作为低血磷性佝偻病/骨软化症的辅助治疗。但是是否将生长激素用于低血磷性佝偻病/骨软化症的治疗尚存在争议。其有益作用可能促使生长速度提升，改善患者的身高。不利作用包括可能使佝偻病加重、下肢畸形加重、不能改善终身高。因此并不将重组人生长激素（rHGH）作为低血磷性佝偻病的常规治疗。但是对身高极低的患者（Z-值＜－2.4）采用生长激素治疗可能获益更多。

另外，有文献报道SLC34A3突变导致的HHRH类型，重组人生长激素似乎可使患者身高受益。

三、骨科治疗

（1）儿童患者：随着对低血磷性佝偻病认识的提高，多数患者可能得到早期诊断和规律治疗，下肢畸形的发生和严重程度均明显改善。多数患者可能无需骨科手术治疗，但还是推荐骨科医生早期参与多学科诊疗团队，决定是否对患者给予手术干预。骨科手术仅限于那些经过正规的药物治疗仍不能矫正畸形的患者。6岁以下的患者即使有较严重的下肢畸形，也建议先使用药物治疗，因为药物治疗可能使下肢畸形得以矫正。如果患者在停止生长后仍存在严重的下肢畸形可以考虑采用截骨正畸手术。部分医疗中心对处于生长期的患儿开展低创骨骺引导性生长手术，将 8 字板置于生长较快侧的骨骺生长板的上下端，抑制植入侧的生长，随着患儿的生长下肢骨骼畸形和下肢的长度逐渐矫正。但必须密切监测，及时取出内置8字板，防止矫枉过正。

建议至少药物治疗12个月以后再选择性行手术治疗，对于经过药物优化治疗后存在持续性畸形的，建议考虑手术治疗，严重的下肢畸形可以通过在畸形的部位进行截骨治疗，但截骨术并发症较多且容易复发畸形。不建议使用石膏治疗 X-连锁低磷血症患儿的下肢畸形。在患儿早期可进行引导生长微创手术。在手术中，将一个小的金属板放置在骨骺的骨内侧或外侧表面（用于治疗外翻或内翻畸形），然后在两侧放置一颗螺钉，最后可以使靠近骨骺的地方垂直生长，随着时间的推移，骨呈对称生长，可以慢慢矫正畸形。引导生长术取决于儿童剩余的骨生长潜力，因此必须在骨骼发育成熟（女孩14岁和男孩16岁）前至少2~3年实施，当手术在儿童晚期或骨骼成熟后进行时，截骨术的并发症减少。

（2）成年患者：成年患者如果存在严重的下肢畸形或发生病理性骨折时建议手术，因为单纯药物治疗很难再使低血磷性骨软化症患者的骨骼畸形得以矫正。同时对于严重关节畸形、关节炎、或严重的附丽病导致关节功能障碍的患者推荐实施人工关节置换术。部分患者会出现严重的椎体功能障碍、椎管狭窄等，病情严重，影响患者生活质量者建议行手术治疗，以缓解相关的压迫症状。对于低血磷性骨软化症的成年患者在手术前后均建议继续或开始正规的药物治疗。如果之前没有接受药物治疗的患者建议在手术前至少3~6个月进行药物治疗，手术后继续药物治疗至少半年或至骨愈合。药物治疗会促进骨科手术愈合和防治人工关节松动。

四、其他需要处理的情况

（1）口腔健康：几乎所有低血磷性佝偻病/骨软化症患者均存在口腔健康问题，必须予以高度重视。低血磷性佝偻病/骨软化症患者存在牙本质和牙釉质的缺陷，导致口腔和牙髓腔的保护屏障缺陷，易于出现自发性牙髓感染。患儿表现为乳牙的萌出延迟，换牙时恒牙萌出延迟，牙齿拥挤，排列不整齐，反复多发的牙周脓肿或牙龈炎。成年患者会出现牙齿过早脱落，严重者全口牙齿脱落。牙 X 线片上可见乳牙或恒牙的牙髓腔增大，且牙髓角变长[54，89] ，牙周的硬骨板缺失，牙齿周围的牙槽骨往往减少。

正规的药物治疗可能减少低血磷性佝偻病/骨软化症患者的口腔并发症。注意口腔卫生，建议每次餐后刷牙，每天刷牙 2~3 次。定期口腔检查，保持口腔卫生。牙周脓肿或牙龈炎发作时可使用抗菌素。必要时可以考虑拔牙或根管治疗。为了防止细菌通过牙釉质的微裂隙侵入牙本质和牙髓，建议对儿童低血磷性佝偻病患者进行乳牙和恒牙的咬合面封闭治疗。牙齿畸形的患儿进行正畸治疗时，必须注意口腔卫生并坚持针对低血磷性佝偻病的常规药物治疗。成年患者进行相关的口腔操作时如拔牙、植牙等，均建议坚持常规的药物治疗。

（2）听力减退和颅骨异常：低血磷性佝偻病/骨软化症的患者可能出现听力减退、发作性耳鸣、耳聋和眩晕。可能与广泛性骨硬化、岩骨增厚以及中度内耳道（特别是中部）狭窄有关。其治疗与其他原因导致的听力异常相似。大约有三分之二的低血磷性佝偻病的患儿会发生颅缝早闭，但多数无症状也无需特殊处理。但极少部分患儿会表现出颅高压的症状，需要脑外科处理。约四分之一的低血磷性佝偻病/骨软化症患者进行MRI或CT检查时，会发现小脑扁桃体下疝畸形（Chiari畸形Ⅰ型），极少数患者可表现出下脑干和上颈髓压迫，和（或）导致脊髓空洞症的表现，需要神经外科处理。

（3）葡萄糖和脂代谢功能受损：低血磷性佝偻病/骨软化症的患者有可能伴有肥胖、葡萄糖和脂代谢功能受损。其原因尚不清楚，可能与患者活动能力较低、运动减少有关。儿童患者在发生骨折之后、正畸手术后不能正常活动，或肿瘤性骨软化症的患者发生骨折或活动受限，不能下床活动时容易出现肥胖、糖耐量受损甚至糖尿病。应积极治疗，尽早恢复患者的活动能力，控制饮食，减轻体重，必要时予以相应的降糖治疗。

五、新疗法

近年来，一些治疗低血磷性佝偻病/骨软化症的新型药物正在不断被开发和用于临床。全人源性FGF23单克隆抗体———布罗索尤单抗（Burosumab）在继欧盟、美国、日本等上市用于低血磷性佝偻病/骨软化症的治疗后，该药于2021年1月已经经我国国家药品监督管理局批准用于治疗成人和1岁及以上儿童X-连锁低磷血症（XLH）的治疗，同年3月获批用于TIO的治疗。其他旨在抑制高水平FGF23发挥效应的药物亦正处于研发阶段，部分新药可能会在未来几年进入临床。例如，FGF23受体拮抗剂NVP-BGJ398目前已进入研发后期。另外，研究还确定了多个其他潜在的药物治疗靶点，包括拮抗已知的可抑制骨矿化的多肽以及调节FGF23蛋白的表达。以下就布罗索尤单抗治疗做如下推荐。

（1）儿童患者：布罗索尤单抗用于治疗≥1岁儿童的低血磷性佝偻病患者。布罗索尤单抗治疗儿童低血磷性佝偻病的临床效果包括：血磷水平上升至年龄-相关正常值范围的下限以上；TmP/GFR显著升高，血1，25（OH）2D水平升高；佝偻病严重程度显著降低[基于佝偻病严重程度评分（RSS）和放射学总体印象变化（RGI-C）评分结果判定]；体能显著改善[基于6分钟步行试验（6MWT）中的步行距离测定结果]；患者报告疼痛和功能残疾[采用北美小儿骨科学会儿科结局数据收集量表（PODCI）测定]也显著减少。

布罗索尤单抗推荐的起始剂量方案是 0.8 mg/kg，四舍五入至最接近的10mg，每2周1次。最低起始剂量为10mg。在开始本品治疗后，在治疗的前3个月每4周测定 1次空腹血磷，此后酌情进行测定。如果血磷高于各年龄段的参考值下限且低于5 mg/dL（1.61mmol/L），则继续使用相同剂量进行治疗。在剂量调整后4周重新评估空腹血磷水平。本品剂量调整间隔不应小于每4周1次。

如果血磷低于所在年龄段的参考值下限，则根据表3中所示的给药方案，可逐步增加剂量，每2周给药1次。

表 3 儿童给药逐步增加剂量的方案

如果血磷高于5 mg/dL（1.61mmol/L），则停用下一剂，并在4周内重新评估血磷水平。患者的血磷水平必须降至各年龄段的参考值下限，才可重新开始本品治疗。一旦血磷低于相应年龄段的参考值下限，则可按停药前大约一半的起始剂量（最大剂量为40 mg）重新开始治疗，每2周1次。在剂量调整后4周重新评估血磷水平。如果重新开始给药后血磷水平仍低于各年龄段的参考值下限，则可以根据附表1调整剂量。

（2）成年患者：布罗索尤单抗治疗成年低血磷性骨软化症-相关骨痛患者的结果表明布罗索尤单抗短期治疗（6~12 个月）的结局如下：可使 TmP/GFR显著升高，血清磷酸盐水平上升至正常值范围，同时1，25（OH）2D 水平升高；骨软化症治愈以及活动性骨折和假性骨折愈合加速；以及僵硬度显著减轻[采用加拿大西安大略省和麦克马斯特大学骨关节炎评分（WOMAC）僵硬度分量表测量]。但是与安慰剂治疗相比，WOMAC体能分量表和简明疼痛量表评分的减少并未见显著差异。

值得注意的是，成年低血磷性骨软化症患者大部分是轻症或无症状，以上临床研究结果主要针对中、重度骨痛的患者，这些研究结果可能难以外推至真实世界患者。

成人的推荐剂量方案为 1mg/kg，四舍五入至最接近的 10 mg，每4周1次。在开始本品治疗后，在治疗的前3个月每月评估 1次空腹血磷（在给药后2周测定），此后酌情进行测定。如果血磷在正常范围内，继续使用相同剂量进行治疗。如果血磷高于正常值上限，则停用下一剂，并在4周后重新评估血磷水平。患者的血磷必须低于正常值下限才能重新开始本品治疗。一旦血磷低于正常值下限，则可按停药前大约一半的起始剂量（最大剂量为 40 mg）重新开始治疗，每4周1次。在剂量发生任何变化后2周重新评估血磷水平。本品剂量调整间隔不应小于每4周 1次。

布罗索尤单抗最常见的不良反应是注射部位反应、头痛和四肢疼痛。应在布罗索尤单抗治疗开始前至少1周时停止常规治疗，以进行药物洗脱，并证明空腹血磷水平低于相应年龄的正常参考范围。儿童和成人的药代动力学和药效学研究结果相似，药物半衰期约为19d，布罗索尤单抗血清浓度达峰时间为注射后 7~11d，与血清磷酸盐水平和 TmP/GFR升高时间平行，从而支持其药代动力学与药效学直接相关。因此，建议监测剂量滴定期间2次注射给药时点间（理想时点是末次注射后7~11d）的空腹血清磷酸盐水平，以避免高磷血症。稳定剂量治疗3个月后，建议监测注射给药前的磷酸盐水平，以检测有无低血磷症。布罗索尤单抗剂量的调整频率不应超过每4周1次，建议采取至少2个月的较长间隔进行剂量调整。如治疗开始前的磷酸盐水平在年龄-相关正常参考范围内或合并严重肾功能不全时（因为此类患者有发生高磷血症的危险），不得给予布罗索尤单抗治疗。应将空腹血磷水平目标设定为相应年龄的正常参考范围下限，以减少异位矿化的风险。

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