慢阻肺世界上最新研究成果（陈荣昌教授无创通气）

首先一起来回顾慢阻肺病导致呼吸困难和呼吸衰竭的机制。慢阻肺的发病包括气道损伤因素引发易感者的气道炎症，随之出现呼出气流受限、气体陷闭、肺过度充气，从而导致呼吸困难。改善呼吸困难可以通过优化药物治疗或实施肺减容术改善肺过度充气。另外，慢阻肺病还会导致肌肉力量下降，导致呼吸动力和负荷失衡也是呼吸困难的机制之一。呼吸困难导致活动量下降，进一步导致体能下降和呼吸困难，形成恶性循环。康复治疗在这个环节起到很重要的作用。此外，慢阻肺病的急性将会加重上述病理生理学异常，从而导致呼吸困难加重和疾病进展，因此，积极防治慢阻肺病急性加重也是临床治疗中重要的问题。

在国外，呼吸康复治疗是呼吸学科的重要组成部分。前几年，我去加拿大McMaster大学的呼吸健康研究中心（FIRH）参访，他们总体床位不多，但有一层楼是专门做康复的，可以看出康复治疗在学科里的占比非常高。在不同的慢阻肺诊治指南中明确指出，慢阻肺病患者一旦出现症状，尤其是运动耐受力下降，就需要考虑呼吸康复治疗的问题。

图：McMaster大学的呼吸健康研究中心（FIRH）的康复中心

一、NIV治疗慢阻肺病急性加重（AECOPD），加快康复

我们从无创通气与慢阻肺病康复来讲，首先看看慢阻肺病患者急性加重期的康复问题。急性加重会导致呼吸困难，严重患者需要气管插管，是导致患者症状加重和整体健康状况恶化的重要因素。如何能够减少气管插管需求或已经气管插管的患者早日撤机是呼吸康复的重要问题。

已经有不少前瞻性随机对照的研究结果显示，NIV可以降低AECOPD患者的气管插管率。下面引用1995年全球首个NIV治疗AECOPD的前瞻性随机对照研究的结果[1]，NIV的应用使气管插管率从对照组的74%降低到NIV治疗组的26%（P<0.001）。

王辰院士牵头的一项前瞻性随机对照研究[2]发现，早期应用NPPV可降低AECOPD插管率，插管率从15%降到4.6%，这也充分显示了无创通气的价值。

NIV治疗AECOPD的荟萃分析的结果也显示，与常规治疗对比，可以减少插管率和病死率[3]。

从上述的研究证据可以看到，NIV可以有效降低AECOPD患者的气管插管率，无需气管插管者，可以更快康复出院。在AECOPD患者中合理选择应用NIV对患者的康复具有重要的意义。

来自于美国的一篇回顾性队列研究论文，分析2001-2011期间AECOPD住院患者机械通气的变化趋势，纳入了475家医院723560例AECOPD住院患者的数据。结果显示：总的机械通气比例增加（从14.1％到20.3％），首选NIV的比例不断增加（从5.9％到14.8％），而首选有创通气（IMV）的比例则下降（从8.7％到5.9％）。下图是整个趋势的变化，从真实世界数据的角度支持NIV在AECOPD中的应用。

关于NIV在AECOPD中的合理选择应用，未来可能会考虑到AECOPD的病例分层与NIV的需求。用酸中毒的程度来对不同严重程度AECOPD进行分层（分为pH＜7.20，pH在7.20和7.30之间、pH在7.30和7.35之间），即使pH低于7.20，在传统意义上需要气管插管的患者，也建议先尝试应用无创通气，其中还有50%的患者有可能避免气管插管，从而加快康复。

再一起来回顾下中国的NIV治疗AECOPD多中心研究，该研究预设了NIV转换为IMV的指征如下（其中之一）：

（1）pH<7.20伴有 PaCO2进行性增加；（2）持续的严重的低氧血症（吸氧>8 LPM或 FiO2>0.5的前提下PaO2<50mmHg )；（3）出现昏睡、模糊、昏迷、呼吸心跳骤停、呼吸抑制（RR＜8 BPM ）或严重气促（RR＞40 BPM）。

在研究的实际数据中，达到气管插管指征的患者多数是仅仅满足第（1）条标准。主管医师建议进行气管插管时，部分家属拒绝接受气管插管仍然是临床常见的问题。对数据的事后分析结果显示[5]，34例达到气管插管指征患者中，有7例进行了插管，其中3例死亡（3/7）；12例仅接受了NIV，其中3例死亡（3/12）；单纯进行药物治疗（拒绝气管插管和NIV治疗）的15例患者中11例死亡（11/15）。

这些结果提示，即使患者的情况已经很严重，也可以在有条件的情况下尝试NIV治疗。随着呼吸支持技术的进步，高流量氧疗（HFNO）已经成为临床上常用的治疗呼吸衰竭的方法，在AECOPD中也有不少的临床应用研究报道。HFNO有望作为更早期的干预方法。我们也做了一个生理学研究，对比HFNO与传统的氧疗和NIV之间的异同。入选的是极重度气流受限的慢阻肺病患者，PaCO2平均62mmHg左右。

监测指标的变化：

注：SB:自主呼吸；HFNC：高流量氧疗；NIV：无创通气；TcCO2: 经皮CO2分压；结果均以X±SD表示。

呼吸力学变化：

呼吸做功相关指标：

图：SB:自主呼吸；HFNC：高流量氧疗；NIV：无创通气；RMSdi/RMSdimax:校正的膈肌肌电均方根

研究结果显示，HFNO在降低呼吸做功方面由于传统的氧疗，但不如NIV，提示HFNO在AECOPD患者重可以作为一种早干预的方法。

关于已经气管插管的AECOPD患者，应用NIV辅助加快撤机，是NIV在AECOPD中应用的另外一个重要问题。目前的应用指证缺乏统一的标准，在中国的多中心协作组对AECOPD患者NIV辅助撤机的研究方案中，采用下述的指征：

（1）本次AECOPD前可以行走（代表有一定的功能储备）；

（2）「呼吸系统感染」是急性加重和插管通气的主要原因；

（3）经过抗菌药物治疗后感染得到控制；

（4）在较低的辅助通气条件下患者稳定和无呼吸困难（压力支持水平< 15 cmH2O，吸入氧浓度<0.4）

（5）没有NIV的禁忌症。

当达到上述条件时，随机接受下述方案之一：①对照组：采用逐渐递减参数和间歇停用，最后拔管；②直接拔管和序贯NIV治疗。研究结果显示，早期拔管序贯NIV治疗组不增加再插管率，可以减少IMV的使用时间，减少呼吸机相关的肺炎（VAP），缩短ICU住院天数和降低总体病死率[6]。

荟萃分析的结果也支持NIV在AECOPD患者撤机中的应用[7]。然而，也不是每一位气管插管的AECOPD患者都一定需要使用NIV辅助撤机策略，主要是应用于常规撤机方式失败的患者或具有再插管高危因素的患者。

小结：在AECOPD患者中，前瞻对照研究证实，NIV早干预能够减少气管插管风险，加快康复；真实世界的数据回顾也证实首选NIV策略能够降低插管率和病死率；分层分析提示，不同严重程度的AECOPD都有不同程度的获益；NIV辅助早期撤机能够加快康复。

二、无创通气在慢阻肺病慢性呼吸衰竭中的应用

无创正压通气在「稳定期」慢阻肺病患者中有几个可能的干预点：（1）静息状态下的应用（所谓呼吸肌肉休息疗法）;（2）辅助慢阻肺患者的运动；（3）缓解运动相关的呼吸困难。目前，NIV在稳定期慢阻肺合并高碳酸血症（慢性呼吸衰竭）患者中的应用是最主要的应用场景。NIV通过减轻吸气肌肉负荷，减少呼吸做功，使呼吸肌肉得到休息而改善呼吸肌肉疲劳，缓解呼吸困难，是此类患者重要的康复治疗措施。

中国香港地区的一项回顾分析研究，对1047例长期家庭应用机械通气治疗慢性呼吸衰竭的患者进行了分析，其中95%患者使用NIV， 5%患者使用了IMV，其中慢阻肺病是最常见的基础病[14]。

一项在《柳叶刀》上发表的关于家庭长期应用NIV治疗慢阻肺病合并慢性呼吸衰竭的前瞻性随机对照研究[16]的结果显示，NIV治疗可以显著降低随访一年的病死率。值得注意的是，这项研究对NIV的应用有明确的参数设置方案[NIV参数设置使患者的PaCO2下降20%或以上或者PaCO2 ≤ 6・5 kPa；实际使用的IPAP为21.6 ± 4.7cmH2O，EPAP为4.8 ± 1.6cmH2O，每天6小时以上和内置监控依从性]。

图：病例入组的流程

图：研究结果：降低病死率

另外在《JAMA》上发表的另外一项家庭长期应用NIV治疗慢阻肺病合并慢性呼吸衰竭的研究，同样显示NIV可以降低随访一年的住院需求和病死率。其实际采用的平均IPAP达到22-26。这两项研究除了为长期家庭应用NIV治疗慢阻肺病合并慢性呼吸衰竭提供了证据以为，同时提示NIV参数设置可能对其疗效有显著的影响。未来应用NIV对慢阻肺病合并慢性呼吸衰竭患者进行长期的家庭康复治疗，需要重视方法学的问题。

在我国也进行了一项家庭应用NIV治疗慢阻肺病合并慢性呼吸衰竭患者的大型多中心前瞻随机对照研究，研究参与单位为11个省份55家医院，数据还在总结过程中，研究的最大特点就是进行了呼吸机原始参数记录与质控（包括使用的依从性，呼吸机的原始数据、漏气量等），其目的是希望在保重NIV使用的质控的前提下评估NIV的疗效。

从中期数据分析来看，两组间的基线数据是没有统计学差异的，两组的白天PaCO2平均值均为59，NIV采用的IPAP平均为18cmH2O。NIV显著改善白天PaCO2，慢性呼吸衰竭患者生活质量（SRI）评分、症状评分（CAT）、呼吸困难（TDI）和急性加重频率。

2017年以后，GOLD指南对稳定期慢阻肺病的家庭氧疗和NIV治疗给出了推荐意见，对于急性发作期伴有呼吸衰竭的患者，NIV是首选一线的机械通气方法，是常规的标准治疗，可以降低气管插管率、病死率。对于稳定期伴有慢性呼吸衰竭（PaCO2≥52）的患者，推荐家庭长期应用NIV治疗，可以增加无需住院的存活时间[17]。

在NIV家庭应用治疗慢性呼吸衰竭中，还有很多的方法学的问题需要我们探讨：

1、应用指征：需要前瞻对照研究论证应用指征

2、探索应用策略：例如：早用与晚用的对比，是否有区别？

3、研究优化的应用流程：（例如夜间用 vs 白天用？每天使用多长时间？等）

4、探索合理的评估指标和方法：目前没有统一的方法。

5、探索疾病与严重程度导向的个体化应用方案。

6、如何发挥其在呼吸康复治疗中的作用？与其他呼吸康复治疗方法如何配合应用？

家庭应用NIV治疗目前缺乏质控指标。最近在《Respirology》上发表的关于长期家庭应用NIV治疗的成功标准的论文中[18]，用了5个维度来判断NIV家庭应用是否成功启动，包括（1）每天使用>4h/d；（2）改善气体交换；（3）改善与健康相关的生活质量(HRQL)；（4）不影响睡眠质量；（5）无严重不良反应。同时探索实现成功NIV的相关因素。纳入研究的患者包括慢性阻塞性肺疾病、胸壁疾病、神经肌肉疾病和肥胖低通气综合征。结果显示，慢阻肺病患者每天使用>4h/d的比例比较高，生活质量得到了改善，但PaCO2的改善方面不是很明显，患者经常有些不耐受、不舒服的感觉。所以，如何在达到以上5个维度质控的前提下，再评估其疗效是很重要的问题。从这项研究结果来看，目前家庭应用NIV治疗的质控与理想存在较大的差距，达到勉强成功（符合3项标准）占68%，但成功（符合5项标准）的比例只有9%。

图：数据结果以n(%)、中位数[四分位数] 表示

图：不同分组中五项数据变化占比

在这项研究中，对每天使用时间与效果之间进行了分析，发现依从性>4小时/天的患者PaCO2改善的可能性更大，提示对NIV使用的依从性的重要性。

图：NIV 启动后五项目标实现情况的列联表

三、NIV辅助康复锻炼中的应用

尽管已经有足够的研究证据显示，恰当的运动锻炼可以改善稳定期慢阻肺病患者的运动耐受能力，是重要的康复治疗方法。然而，多数的慢阻肺病患者因为呼吸困难而难以达到足够的运动强度，甚至会恐惧运动带来的呼吸困难而避免运动。能否应用NIV辅助稳定期慢阻肺病患者运动，提高运动量和康复治疗的效果，是目前备受关注的问题。文献报道的结果存在差异，估计与采用的NIV方法学和NIV呼吸机的性能等多种因素有关。近年来有采用双管路的NIV呼吸机，避免管道内重复呼吸和提高CO2清除能力，在运动时应用NIV治疗，可以减轻吸气肌肉负荷，减少呼气时气道动态压缩，肺过度充气减少，改善神经肌肉偶联，改善氧合，减轻呼吸困难，从而有望能够提高呼吸康复的效果。

关于康复运动强度与效果的相关性研究，一项小样本的对比研究[19]结果显示，在中、重度气流受限的慢阻肺病患者中，高功率组（运动8周，每周5天，每天45分钟，平均功率为71瓦）有显著的改善运动耐受能力的效果，但低功率组（平均功率为30瓦）不能改善运动耐受能力。结果提示，足够的运动负荷才会起到康复治疗的效果。

然而，慢阻肺病合并呼吸衰竭的患者的康复锻炼强度因为多种因素而无法达到足够的强度，这些因素包括患者疲劳、不愿意活动，呼吸困难的限制等。采用NIV辅助运动，是否可以增加运动强度和康复治疗的效果，是具有重要临床意义的问题。一项发表在ERJ上的前瞻交叉试验[20]，选择已经接受长期NIV治疗的严重慢阻肺病患者，采用单纯「氧疗（2.1±0.9 LPM）」与「氧疗 NIV（NPPV参数：IPAP:29，EPAP:4 f:20）」进行对比，结果发现，NIV辅助步行，能够改善低氧血症、减轻气促、增加步行距离。

最近发表在《Respiratory Research》上的一项研究[21]，采用便携式NIV辅助中重度慢阻肺病患者运动。尽管两项随机交叉试验的结果不一致，但提示未来便携型NIV用于临床的可行性。

关于探索「NIV缓解慢阻肺病活动后的呼吸困难」是一个从临床角度提出的问题。如果证明NIV可以有效缓解慢阻肺病患者运动后的呼吸困难，将有助于提示患者进行康复运动的信心。在广州呼吸健康研究院区泳儿等的研究报道中，纳入重度的稳定期COPD患者（18例），采用随机交叉试验的研究方案，评估NIV对极量运动后呼吸困难缓解能力。结果显示：NIV可缓解重度稳定期慢阻肺病患者运动后呼吸困难，尤以FEV1和（或）IC值较低患者明显。

下方为呼吸困难评分随时间变化图，NIV 吸氧与单纯吸氧治疗比较，Borg评分下降1.0±2.0分（p<0.05），而呼吸困难缓解总时间，联合治疗（294.4±133.8s）较单纯吸氧治疗（333.8±149.7s）有缩短趋势：

然而，并非所有的患者都可以从NIV治疗中获益，为何会产生这样的结论？后续的亚组分析和CO2重复呼吸的研究发现，排气阀的最大排气量有限、运动后通气量增加、面罩和呼吸机管道可能存在明显的重复呼吸，会影响辅助通气的效果。

后来我们还使用双管做了对比，比较单管与双管对CO2排出的影响，如下图所示。

使用双管时不出现重复呼吸的问题，双管路NIV辅助慢阻肺病患者运动后呼吸困难缓解的效果比较好，运动结束点：NIV较O2治疗缩短119.81±54.53s(P<0.01)。

下图为运动峰值分别予双管连接NIV 吸氧或单纯吸氧干预后，Borg评分（图a）、膈肌肌电占最大百分比（EMGdi%max）（图b）、通气中枢脱偶联指数（EMGdi%max:Vt%VCpred）（图c）和通气（图d）随时间变化图。

图a：在60、90s、120s和等时间点，与单纯吸氧比较，NIV 吸氧治疗可降低呼吸困难评分；图b-c：于干预后各时间点，NIV 吸氧较吸氧治疗可降低膈肌肌电占最大百分比（图b）和通气中枢脱偶联指数（图c）；图d：与单纯吸氧相比，NIV 吸氧治疗可改善干预后各时间点的通气（*p <0.05, **p < 0.01）。

最近发表在《Chest》上的研究报道[22]，研究者用双管路的NIV辅助慢阻肺病患者运动，结果显示，NIV可以改善动态过度充气和运动时间。

研究方案：S-EPAP为所有患者设置统一5cmH2O的EPAP；T-EPAP为患者静息时最大IC时的EPAP；压力支持的目标为15cmH2O，并在S-EPAP和T-EPAP组提供相同水平的压力支持；NIV通过双呼吸回路及面罩进行。

临床结局：平均PSV：12.0±1.5cmH2O，T-EPAP：4.0±1.0cmH2OS-EPAP与T-EPAP之间无明显差异NIV可延长运动耐受时间。

表：运动结束时临床指标（n=19）

数据表示为均数（标准差）或中位数（四分位间距）

其他临床结局和结论：NIV改善运动过程的VO2、VCO2、SpO2、经皮CO2、以及脱氧血红蛋白；结论：NIV辅助COPD患者运动，1、降低DH和增加运动耐力时间；2、两周EPAP设置方法效果类似；3、双管路的NIV有望用于COPD辅助运动和康复。

总结

NIV在慢阻肺病呼吸康复中的应用需要共同探讨问题，慢阻肺病是导致呼吸困难和呼吸衰竭的最常见原因，对于急性加重期患者，NIV可以减少气管插管、辅助早期撤机、加快康复；对于严重的慢阻肺病稳定期患者，NIV是长期家庭辅助通气的重要选择，也是康复治疗的重要措施。需要重视治疗方法学的研究，优化模式、参数和方案，才能够真正提高疗效。

参考文献

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专家介绍

陈荣昌

教授，主任医师、二级教授、博士生导师；国务院特殊津贴专家、卫生部有突出贡献青中年专家；深圳市呼吸疾病研究所 所长；广州呼吸健康研究院 前任院长；中华医学会呼吸病学分会 前任主委；中华医学会呼吸病学分会慢阻肺学组 组长/慢阻肺联盟 主席；中国医师协会 理事；中国医学装备协会呼吸病学装备委员会 主任委员；广东省医学会呼吸病学分会第七届主委（2011-2015）；国家呼吸系统疾病临床医学研究中心副主任；慢阻肺全球防治倡议（GOLD）理事会理事；主要从事呼吸力学与机械通气、呼吸与危重症医学、慢性阻塞性肺疾病等领域的工作。近5年以第一或通讯作者共发表SCI论文100余篇，共计影响因子超过200分，先后获得国家科技进步二等奖和三等奖、教育部自然科学奖一等奖等奖项，获得2018年第十一届中国医师奖、2017年全国卫生计生系统先进工作者、2016年第五届广州医师奖、2015年全国医德标兵、2014年度全国优秀科技工作者等荣誉称号。

本文由《呼吸界》编辑 Jerry 整理、排版，感谢陈荣昌教授的审阅修改！

本文完

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