烯烃催化加氢反应机理（有机光催化非活化烯烃的分子间环丙烷化反应）

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

环丙烷骨架广泛存在于天然产物、药物、农用化学品和香料中。由于其具有较大的环张力以及具有独特的成键模式使它们具有其它碳环不具备的反应活性，因此环丙烷可以作为重要的合成砌块应用在有机合成中。到目前为止，已发展的环丙烷的制备方法包括：金属催化重氮烷的转化；Simmons−Smith反应；Kulinkovich反应；Corey−Chaykovsky反应；碳负离子的烷基化反应等。此外，利用贵金属催化和光催化体系也可实现环丙烷的制备。

Erick M. Carreira课题组长久以来的研究兴趣主要集中于烯烃的官能团化和光催化的合成转化。因此，他们希望利用光催化来实现非活化烯烃的环丙烷化反应从而构建取代的环丙烷。简单的环丙烷可以通过β-酮酯与邻二溴化物反应通过γ-溴-β-酮酯来制备而得。Stephenson课题组利用可见光催化实现了烯烃与α-溴丙二酸酯的原子转移自由基加成（ATRA）构建了γ-溴丙二酸酯。随后，Tokuyama课题组利用α-溴-β-酮酯在光催化下实现了分子内的环丙烷化反应。然而，利用非活化烯烃与α-溴-β-酮酯的直接分子间环丙烷化反应却未有报道（Figure 2）。最近，苏黎世联邦理工学院Erick M. Carreira课题组发展了有机光催化非活化烯烃与α-溴-β-酮酯或α-溴丙二酸酯的分子间环丙烷化反应（Figure 1）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

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作者首先以α-溴-β-酮酯1a和苯基丁烯2a作为模板底物进行反应尝试以及条件筛选（Table 1）。当使用0.5 mol% PC-1，2,6-lutidine（4.0 equiv），在MeCN（0.4 M）中，蓝光照射下，空气中室温反应6小时可以以97%的核磁产率得到环丙烷化产物3a（Table 1，entry 3）。值得注意的是，与已报道的方法不同的是，此转化对空气不敏感，可以在环境空气中实现转化。此外，控制实验表明不存在光催化剂或没有光照的条件下反应是不发生的。

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在得到了最优反应条件后，作者首先对α-溴-β-酮酯的底物范围进行了探索（Table 2）。实验结果表明一系列不同取代（乙基、异丙基、苯乙基、叔丁基）的α-溴-β-酮酯可以顺利与苯基丁烯2a反应，以56-80%的产率得到目标环丙烷化产物3a-3e。此外，一系列不同取代的烯烃均可兼容此转化，以55-87%的产率实现环丙烷化产物3f-3t的合成。值得注意的是，此转化可以兼容羟基（3n）和烷基氯（3o）等官能团（Figure 3）。

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接下来，作者尝试利用此转化实现非对映选择性立体控制（Figure 4）。当选用2,6-二叔丁基苯酯4作为底物时，在标准条件下可以以61%的产率得到环丙烷产物6a（d.r. = 9:1）。此外，利用此方法还可以以45-71%的产率实现环丙烷6b-6f（d.r. = 7:1 -10:1）的合成，且产物中的2,6-二叔丁基苯基可以通过简单的皂化反应去除。

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为了进一步探索此转化的兼容性，作者使用溴丙二酸酯7与2a在标准条件下反应，却仅观察到了γ-溴丙二酸酯产物（ATRA产物）。有趣的是，当在体系中加入10 mol % LiBF4后，可以以40%的产率实现环丙烷产物9a的合成。而当使用PC-1（0.5 mol %），LiBF4（1.0 equiv），2,6-lutidine（4.0 equiv），MeCN作溶剂可以以82%的产率得到丙烷产物9a。随后作者发现当使用PC-2代替PC-1时，9a产率可以达到95%。与α-溴-β-酮酯的反应体系相比，Li 在溴丙二酸酯反应体系中起到了重要的促进作用。接下来，作者对此环丙烷化反应的官能团兼容性进行考察（Figure 5）。一系列端烯、1,1-二取代、1,2-二取代、三取代烯烃均可兼容，以中等至良好的产率得到环丙烷产物9a-9r。值得注意的是，反应可以兼容烯基锡（8l）和烯基硼酯（8m），这为产物的进一步衍生化提供了多种可能性。当将反应放大量至克级规模时，可以分别以81%和85%的产率实现9a（2 mmol）和9r（15 mmol）的合成。此外，利用产物9r还可以实现天然产物olibanic acid（72%）的合成。

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为了对此转化的反应机理有更深入的理解，作者进行了一系列控制实验（Figure 7）。作者通过对PC-1和PC-2的UV−vis吸光度进行测试（Figure 7A）以及对激发态PC-1*, 1a, 2a 和2,6-lutidine的CV（Cyclic voltammetry）和Stern−Volmer关系进行考察（Figure 7B），得出1a的还原是可行的且可以形成碳中心自由基10a（Figure 6）。当在反应中加入自由基捕获剂TEMPO（1.0 equiv）时并没有观察到产物3a的形成，由此表明反应包含自由基反应路径（Figure 7C）。10a与烯烃的加成后可能包含两种反应途径。一是二级烷基自由基10b通过攫溴得到二级烷基溴10c和另一个β-酮酯自由基10a（Figure 6, D）。二是被氧化的光催化剂PC-1• (E1/2(PC• /PC) = 1.06 V vs SCE)可能会氧化10b (E1/2(C /C•) = 0.47 V vs SCE)为碳正离子，其可以被溴或PC-1捕获。且之前文献已经报道了噻嗪类光催化剂可以与正离子形成加合物。

由于在Yoon课题组之前报道的利用原子转移自由基加成实现γ-溴丙二酸酯的合成过程中提及到的，开关灯实验并不足以对自由基链式反应过程进行评估，因此作者决定对量子产率进行考察。当使用溴酮酯1a与苯基丁烯2a（1.0 mmol规模）反应120分钟后，作者观察到烯烃的转化率为8%，量子产率Φ = 0.012，这与光氧化还原催化循环是一致的（Figure 7, D）。

作者发现在α-溴丙二酸酯的环丙烷化过程中LiBF4是必需的，而在α-溴-β-酮酯的环丙烷化反应中加入LiBF4是不利于反应的，使产物产率降低（34% vs 95%）并促进了1a的分解。为了有效的实现环丙烷化过程，在碱（2,6-lutidine）的作用下实现中间体10c的烯醇化过程是必需的（Figure 6, E）。作者认为丙二酸酯中间体（pKa = 13）的烯醇化过程可以被路易斯酸（Li ）促进，而对于乙酰乙酸酯中间体10c（pKa = 11）的烯醇化过程则不需要。为了探索10c的烯醇化过程，作者在d3-MeCN和D2O（1 equiv）中进行了氘代实验（Figure 7, E）。作者首先选用甲基丙二酸二甲酯和甲基乙酰乙酸乙酯作为模板底物来构建10c。在LiBF4和2,6-lutidine存在下，丙二酸酯和乙酰乙酸酯分别在9分钟和5分钟达到完全平衡（66%氘代率）。在不存在LiBF4的条件下，仅有乙酰乙酸酯在2小时后达到平衡。这表明了在反应条件下会形成烯醇中间体，并揭示了丙二酸酯（需要Li ）和乙酰乙酸酯（不需要Li ）的不同反应性。此外，在碱存在下，溴酮酯1a会发生降解，而对于溴丙二酸酯则未发生降解。作者认为Li 既可以促进1a的烯醇化，又可以促进1a发生降解。因此，体系中需要最大化的实现中间体10c的烯醇化过程并发生环化以及尽可能少的使起始原料发生烯醇化（Figure 7, E）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

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总结

黎世联邦理工学院Erick M. Carreira课题组发展了有机光催化非活化烯烃与α-溴-β-酮酯或α-溴丙二酸酯的分子间环丙烷化反应。此转化展现出良好的官能团兼容性，包括羧基、羟基、卤素、醚、酮、氰基、酯基、酰胺、氨基甲酸酯、硅基、锡基、硼酸酯以及芳基等均可兼容，构建了一系列多取代环丙烷。值得注意的是，此转化仅需要0.5 mol%的光催化剂，在空气中即可实现，并可以放大至克级规模，具有良好的可操作性和实用性。

文献详情：

David M. Fischer, Henry Lindner, Willi M. Amberg, Erick M. Carreira*, Intermolecular Organophotocatalytic Cyclopropanation of Unactivated Olefins. J. Am. Chem. Soc. 2023, https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jacs.2c11680