依从性降低的原因（依从性达到多少才算好）

要问HIV感染者患者教育中最重要的议题是什么，个人认为非「服药依从性」教育莫属。其实对于任何疾病的治疗，严格遵照医嘱都是保证治疗效果、防止复发、控制病情进展的前提。对于需要患者长期服药才能控制的慢性疾病，患者的服药依从性很大程度上决定了药物的治疗效果和预后，马虎不得。

患者对服药一事，内心大多是抵触的，不同研究显示，普通人群的服药依从性在10%-90%不等，而HIV感染者的服药依从性大概在40%-80%。就个人经验而言，国内HIV感染者的依从性其实挺好的，特别是年轻患者。也许是医务人员的反复强调，各种公益机构的大力宣传，以及青年患者大多经济、文化水平较高，感染者大多能够理解，为了保证治疗效果，防止耐药发生，最好坚持每天准时准点服用抗病毒药物。关于「HIV感染者为什么要每天准时服药？」，我也有文章略做讨论（请关注公众号：youaihiv，回复「依从性」查看）。

数年乃至数十年每天按时按点服药不是一件容易的事，无论是有事耽误还是玩心太大搞忘了，或者就是突然间情绪不好了不想吃药，从医生的角度，这种行为应该受到批评，但若站在病患的角度，也是情有可原。发生了晚服或者漏服，患者是否就该被打上「依从性差」的标签？依从性的「好」与「差」应该如何界定？依从性到底应该如何评估？这个不仅艾滋病专科医生应该掌握，长期服药的感染者们心里也应该了解一二。

「服药依从性是指HIV感染者或艾滋病患者遵从医嘱服药的程度。抗病毒治疗要达到95%以上的依从性才能保证80%以上的治疗成功率。」之前给大家推荐的《艾问爱答》一书中有上述解释。很多医生或者感染者组织也都喜欢强调「95%的依从性」，但一问95%是怎么算的，好像就没几个人能说清了。

要求患者做到95%以上依从性的建议来自于2000年美国的一项研究（Paterson, David L., et al. "Adherence to Protease Inhibitor Therapy and Outcomes in Patients with HIV Infection." Annals of Internal Medicine133.1(2000):21-30.）。该研究旨在分析患者服药依从性对含蛋白酶抑制剂（PIs）的抗病毒治疗方案的疗效影响。为了对患者依从性进行定量评估，研究者选用了一种叫MEMS TrackCap的智能药盒，这种药盒可以记录患者开关药盒的次数以及每次开关药盒的具体时间。虽然药盒没法直接监督患者服药，但患者自欺欺人，即开盒取药却不服药的行为被认为不太可能发生，所以每开关一次药盒，就代表患者服药一次。通过MEMS TrackCap记录到的服药次数除以规定期限内应服药的总次数，就得到了患者的依从性。研究期间，研究人员每3个月都会对纳入患者的依从性、病载、CD4等数据进行评估，如果患者出现病载升高至400copies/ml以上，即被认为病毒学抑制失败。

MEMS TrackCap 智能药盒

研究下来结果为何呢？81例服用含蛋白酶抑制剂的抗病毒治疗方案患者的治疗数据被纳入分析：中位随访时间为6个月，81人总共需要服药45,397次，最终服用33,894次，样本总体依从性为74.7%。研究结果显示（图1），患者依从性越好，研究期间出现治疗失败的比例越低，其中依从性在95%以上的23名患者中，仅5人（22%）发生了病毒学抑制失败，「95%以上的依从性保证80%以上的治疗成功率」就来源于此。相比之下，依从性在80%-94.9%的患者中，有61%出现了治疗失败，而依从性在80%以下的患者中，80%最后病毒都反弹了。

图1

建议患者做到95%以上，甚至100%依从性，无可非议。但从科学角度上来说，对所有患者强调「95%以上的依从性保证80%以上的治疗成功率」，是不严谨的，而且容易造成一种误读——即使依从性已经达到95%以上了，还有高达20%治疗失败的可能！也不怪乎许多患者会对服药一事极为焦虑，生怕自己一不小心漏服个一两次，就耐药了。甚至因此推迟服药，错过了最佳治疗时机，如此更是得不偿失。

Paterson研究针对的是服用以非增强蛋白酶抑制剂（unboosted PIs，如茚地那韦）为骨架方案的抗病毒治疗人群，对于以非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs，如依非韦伦、奈韦拉平）、增强蛋白酶抑制剂（boosted PIs，如克立芝）或整合酶抑制剂（INSTIs，特威凯、艾生特等）为骨架的治疗方案，依从性要求是否可以适当放宽呢？理论上来说，半衰期越长的药物，其对服药依从性的要求相对越宽——茚地那韦半衰期只有1.8小时，相比之下，多次给药后依非韦伦的半衰期在40-55小时。

2008年西班牙的另一群医生就分析了依从性对不同治疗方案的具体影响（Martin, M, et al. "Relationship between adherence level, type of the antiretroviral regimen, and plasma HIV type 1 RNA viral load: a prospective cohort study." Aids Research & Human Retroviruses24.10(2008):1263.）。该研究中，患者每4个月就要回药房领药，同时带回未服用剩余的药物，医生和药师通过患者规定时间内实际服用的药片数和应该服用的药片数，计算得到患者的依从性，根据患者依从性，可分为<70%, 70%–79.9%, 80%–89.9%, ≥90%四档。研究共纳入1142名感染者，其中绝大部分（1059例）在研究期间均获得病载学抑制（病载测不出），平均依从性为96%。83名病毒学治疗失败的患者，平均依从性为76%。

如图2所示，患者依从性越低，治疗失败（连续两次病毒载量超过200 copies/ml）率就越高。但具体到不同治疗方案，患者服药依从性对治疗效果的影响也有差异：服用以非核苷类逆转录酶抑制剂或增强蛋白酶抑制剂为骨架治疗方案的感染者，依从性虽然仅为80%–89.9%，但发生治疗失败的比例却并未超过10%。相比之下，服用非增强蛋白酶抑制剂方案的感染者，若依从性在80%–89.9%，治疗失败率可达24%。西班牙的这项研究结果提示，现代抗病毒治疗方案对患者的依从性要求，可能并没有我扪想象得那么严苛。

图2

细心的读者不难看出，上述方法评估患者依从性时，即使连高级智能药盒都用上了，但也只考虑了「漏服」的情况，这是不够的。比如，就算总服药次数相同，长期服药不准时和坚持准点服药的病患比，显然后者依从性更好。另外，100次规定服药中，连续漏服5次和分散漏服5次，依从性计算都是95%，但前者这种「服药假日」导致治疗失败和耐药的风险也比后者大得多。这些情况在评估患者服药依从性时，其实都应考虑在内。由于缺乏一个更为完善的依从性评价工具，目前临床评估患者依从性，也只有统计漏服次数相对靠谱一些。

漏服次数和依从性的换算关系大致如下表：

联合用药方案中，一般取骨架药物（即非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂或整合酶抑制剂）为参照进行依从性评估。

知道了自己的依从性，进一步要明确的就是依从性「好」与「坏」的界限。澳大利亚的一群医生把所有涉及依从性对治疗效果影响的研究综合起来，做了一个荟萃分析（Bezabhe, W. M., et al. "Adherence to Antiretroviral Therapy and Virologic Failure: A Meta-Analysis." Medicine 95.15(2016):e3361.），得到如下结论：依从性完美（perfect，100%）以及依从性接近完美（near perfect，≥95%）的患者，和依从性足够好（good enough，≥80-90%）的患者人群相比，其抗病毒治疗效果（达到病毒学抑制的比例）表现并没有更好。

虽然越来越多研究结果提示，在现代治疗手段下，患者依从性可能并不需要做到95%以上，就可以达到理想的病毒抑制效果，但其侧重点在于鼓励未上药患者尽早上药，而不要因为担心自己依从性不佳错过了最佳上药时机。与此同时，我们还可以通过这些研究得到一个判断，那就是，偶尔漏服一次两次，就导致耐药和治疗失败的可能性是很低的，服药感染者没有必要因为一两次的失误，就惶惶不可终日。

好好吃药是一个持久战，在于病毒斗争的过程中，我们需要保持警惕，但不用过度紧张。放心，科学始终是站在你们这一边的~

以上。

来源：知乎@夏安

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