白血病髓系疾病突变基因检查（可以预测尼洛替尼对慢性髓细胞白血病的治疗效果）

日本东京大学于2022年10月14日宣布，成功研发出了能够对每个慢性骨髓性白血病（chronic myeloid leukemia，CML）患者进行早期预测尼洛替尼的治疗效果的数理模型。该研究由该大学生产技术研究所的冈本有司特任研究员（现任京都大学医学研究科特定助教）、梶田真司助教（研究开始时，现在：福井大学学术研究院工学系部门助教）、合原一幸教授（现任东京大学特别教授·名誉教授/东京大学国际高等研究所神经智能国际研究机构副机构长），同大学医科学研究所的东条有伸教授（现任东京医科齿科大学理事·副校长）的研究小组共同参加。研究成果刊登在“npj Systems Biology and Applications”上。

慢性骨髓性白血病是由于作为白细胞、红细胞、血小板等基础的造血干细胞的异常而发病的白血病。由该异常造血干细胞分化而成的白血病细胞（以下简称CML细胞）具有由两个染色体之间的相互转座形成的BCR-ABL1融合基因，该基因产生的酶酪氨酸激酶的异常活化引起CML细胞的无序增殖。目前有一种被称为BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的有希望的CML治疗药物，通过抑制BCR-ABL1融合基因对酪氨酸激酶的活化，可以大大减少CML细胞。事实上，TKI可以改善许多CML患者的预后，但另一方面也已知其效果存在个体差异。

需要一个可早期预测的数理模型来切换到另一个TKI作为治疗选项

CML的治疗效果使用被称为国际标准（International Scale，IS）值的指标。IS值反映了BCR-ABL1融合基因的表达量，可以通过血液检查进行测定。通过CML治疗，CML细胞的量足够减少，并且当获得深的效果（deep molecular response，DMR）时，IS值也足够小。CML治疗的实际目标可以说是通过引入TKI来达到深远的效果。

目前，给予新诊断的CML患者的TKI包括第一代TKI伊马替尼，以及第二代TKI达沙替尼、尼洛替尼和波斯替尼。在给药中TKI的效果不足的情况下，切换到其他TKI有可能成为治疗选择。因此，需要能够对每个患者早期预测TKI疗法的效果的数理模型。

以末梢血中CML细胞量的时间变化为焦点的模型

本研究小组提出了一个数理模型，可以根据短时间序列数据预测CML患者的尼洛替尼有效性。具体而言，根据尼洛替尼给药开始时和开始后第3、6个月的IS值和外周血中的总白细胞细胞的量，构建了能够推测尼洛替尼给药开始后2年内CML患者是否达到深的奏效的分类方法。成功的关键是聚焦于外周血中CML细胞量的时间变化。

首先，用由4个参数组成的简单常微分方程模型来表示CML细胞和正常白细胞在外周血中的量的时间变化。通过对每个患者改变该参数，可以模拟每个患者的CML细胞和正常白细胞在外周血中的量的时间变化。但是，在一般的血液检查中，不区分CML细胞和正常的白细胞进行测定。因此，开发了根据可测定的IS值和总白细胞的外周血中的量，推定不能直接测定的CML细胞和正常白细胞的外周血中的量的数理模型。

以约94%的高正确率预测有无达成深奏效

接着，使用以慢性骨髓性白血病患者为对象的临床试验N-road study的数据，根据各个CML患者的IS值和外周血中总白细胞的量的2年的时间序列数据，对每个患者推定CML细胞的量的常微分方程式模型的参数。结果表明，根据该估计参数，可以分为达到深奏效的患者和未能达到深奏效的患者。

并且，将患者分割为分类模型的学习用组和奏效预测用组。首先，根据根据学习用组的患者的2年分的时间序列数据推定的各个患者的参数值和是否达到深的奏效，优化确定分类边界。然后，根据预测用组的患者的到第6个月为止的数据推定预测对象患者的参数值，预测有无基于分类边界的深度奏效的达成。其结果，在被称为MR4.5的深演奏效果的基准中，在使用最佳的分类边界决定法的情况下，能够以约94%的高正确率预测深演奏效果的达成与否。

通过大规模数据的验证、对其他TKI的应用的研究，实现实用化的可能性

通过使用研究开发的数理模型，CML的患者在6个月的短时间内，仅通过使用一般的血液检查数据，就可以预测CML的患者在TKI开始内服后的2年内能否达到深远的效果。由此，在预测某患者在尼洛替尼缺乏效果的情况下，期待向切换为尼洛替尼以外的TKI等，面向达成深的奏效而对每个患者优化治疗方法的个别化医疗的展开。

但是，在实用化中存在几个课题。第一点是受试者人数的课题。虽然使用了N-road study的受试者中符合标准的32名患者的数据，但今后需要使用更大规模的临床试验数据来验证有效性。第二点是适用于尼洛替尼布以外的TKI的可能性。研究小组说：“因为只通过尼洛替尼布验证了有效性，所以今后通过确认尼洛替尼布以外对TKI的有效性，可以实现更全面的CML个别化医疗。”