阿尔茨海默病的12种诱因及预防（阿尔茨海默病当前的治疗及潜在的新疗法）

概述

阿尔茨海默病（AD）是世界范围最普遍的神经退行性疾病。目前美国约有550万人受影响，全世界约有4700万人受到影响。13%的65岁以上和45%的85岁以上的人患有AD，而且发病率正在上升。预计到2050年，每33秒钟将出现1例新的AD病例，每年新增病例近100万例。由于缺乏有效的治疗策略，美国AD患者的护理费用每年超过1830亿美元，且呈上升趋势，并伴随着患者亲人的负担加重。虽然关于AD的研究已有一百多年的历史，但对AD的了解和理解还远远不够。目前探讨AD的发病机制并发现有效治疗方法的研究正在广泛进行。本文对AD的病理生理学、当前的治疗及潜在新治疗策略进行简要总结概括。

病理生理学

1906年，神经病理学家和精神病学家Alois Alzheimer首先描述了一名痴呆患者大脑中的异常情况。虽然目前AD的病因尚不完全清楚，但淀粉样斑块和神经原纤维缠结似乎是主要的致病因素。斑块和缠结的产生和积累被认为与突触功能障碍和神经元退化有关，从而导致记忆的缓慢渐进和不可逆转的恶化，最终影响患者语言、人格和认知等。淀粉样斑块主要由β-淀粉样蛋白组成，是由一种名为淀粉样前体蛋白（APP）的母蛋白衍生而来。三种分泌酶-α-、β-和γ-分泌酶，将APP切割成可溶性片段，然后清除这些片段。当β-和γ-分泌酶不适当地切割APP时，会形成淀粉样斑块，导致产生不溶性β-淀粉样蛋白，其累积形成大脑中的斑块，最终产生神经毒性与细胞死亡的结果。神经纤维缠结是过磷酸化tau蛋白的聚集体。在AD发病过程中，这些蛋白质被过度磷酸化，导致tau蛋白相互扭曲，形成无法溶解的缠结，破坏神经元的运输。

图1 β-和γ-分泌酶对APP的不适当切割的过程

（图摘自： Massoud F, Gauthier S. Update on the pharmacological treatment of Alzheimer"s disease. Curr Neuropharmacol.）

尽管神经病理学家认为斑块和缠结是导致AD最可能的原因，但也存在其他几种可能的因素。在某些家族中似乎存在AD的遗传机制，载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE） e4等位基因是迄今为止发现的最具遗传风险的基因。1/5的人携带这一等位基因，携带者患AD的可能性是非携带者的3倍。ApoE在APP的形成和清除中起一定的作用，且e4等位基因的携带者不能有效清除APP，从而导致β-淀粉样蛋白的产生和沉积增加。

另外，神经元炎症被认为是另一个重要因素，它既是疾病的原因，也是疾病的后果。据推测，斑块和缠结的产生至少在一定程度上是由于随着年龄增长而自然发生的炎症。一旦形成，斑块和缠结会引起更多的炎症，加速额外斑块和缠结的形成，并导致进一步的认知衰退。

尽管大多数研究都集中在β-淀粉样蛋白和tau蛋白上，但AD的其他危险因素已发现。糖尿病、中年高血压、中年肥胖、缺乏身体锻炼、抑郁、吸烟和教育程度低等已被确定为AD发展的可改变的风险因素。多项荟萃分析显示，全世界大约1/3的AD患者可能与这些风险因素有关。也有可能通过控制这些风险因素来预防或延迟AD的发作。

目前的治疗药物

目前有四种药物可用于治疗AD，并且所有药物都在十多年前就已获得批准。其中，一线药物为乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，如多奈哌齐，利斯的明和加兰他敏。AChE抑制剂可以可逆地与乙酰胆碱酯酶相结合，从而增加了神经递质乙酰胆碱在突触间隙中保留的时间。由于AChE抑制剂延缓了进展性认知衰退，所以它们被批准用于治疗AD。

这些药物之间的有效性无显著差异。多奈哌齐是常用的处方药，因为它有很好的耐受性，但这些药物中的任何一个都可以用来启动治疗。应对患者的认知功能、胃肠道不耐受症状和体重的变化进行监测。美国老年医学会2015年更新的对老年人潜在不适当药物使用标准提出了一项强有力的建议，基于中等质量的证据，避免有晕厥史的患者使用AChE抑制剂，以免造成心动过缓和体位性低血压的风险增加。最终，医生需权衡老年患者用药的特定风险与益处。

第四种药物为美金刚。美金刚是目前唯一获得FDA批准的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，用于中度至重度AD的治疗，通过阻断谷氨酸浓度病理性升高导致的神经元损伤而起作用。

用于AD的所有药物均可减缓疾病进展并可延缓症状发展，但它们并没有显著改善认知功能或治愈疾病的作用。这些药物的疗效为适度的，其有效性的临床意义是值得怀疑的。对于患者和家属来说，了解这一点非常重要，以避免不切实际的期望。

表1 治疗AD的常用药物

注：AChE：乙酰胆碱酯酶； AD：阿尔茨海默病； NMDA： N- 甲基-D-天冬氨酸； ODT：口腔崩解片。

目前的研究和潜在的新治疗策略

随着对AD病理生理学认识的提高促使了许多新的治疗药物的研发和试验。2018年AD药物的研究，112种药物的I期、II期或III期试验正在进行中，其中63%是疾病修饰疗法（DMTs），目的是改变AD的病程和改善预后，而不是控制症状。约有1/4的药物正在接受试验，以确定其增强患者认知能力，从而提高记忆力、语言能力、思维能力和判断力。大约10％的药物旨在减少行为症状，如激动，冷漠和睡眠障碍。

大多数正在研究的DMTs针对的是β淀粉样蛋白或tau蛋白。抑制分泌酶参与APP生成β-淀粉样蛋白是许多药物的主要作用机制。β位点应用切割酶（BACE）抑制剂靶向涉及裂解APP的第一步骤中的β-分泌酶，而γ-分泌酶抑制剂在第二裂解步骤中起作用。许多BACE抑制剂已被证明能够减少β-淀粉样斑块的形成，但尚未证实它们可逆转现有斑块或改善认知。此外，为了使这些药物有用，它们必须在疾病过程的早期就开始，这在大多数AD患者被诊断之前就已经开始了。因为除了APP之外，BACE还切除大脑中许多其他重要的蛋白质，研究必须解决阻止β-淀粉样蛋白生成的方法，同时尽量减少不必要的副作用。 γ-分泌酶调节剂通过抑制γ-分泌酶，减少β-淀粉样蛋白在大脑中沉积。

疾病修饰疗法一个新的焦点是靶向tau蛋白，它与神经原纤维缠结有关。该领域的初步研究涉及减少tau聚集，结果令人失望。然而，这些努力引发了更多问题，在I和II临床试验中，7种疫苗免疫疗法正在 测试新的药物。许多药物因其可缓解AD行为症状而被研究，此前已被批准用于其他疾病。这些重新使用的药物有时会从临床前的研究转向II期临床试验，从而缩短药物投入到临床应用的时间。如依他普仑和米氮平（抗抑郁药），卡马西平和左乙拉西坦（抗惊厥药）和利他灵（兴奋剂）等。

AD的有效治疗和DMTs的发展面临很多挑战。尽管进行了广泛的研究，但这种复杂疾病的确切原因尚未确定。可能需要联合治疗，但目前的研究策略侧重于个体治疗。在动物模型中检测的新疗法通常缺乏人类的预测价值，并且许多测试的药物缺乏同等功效或具有不可接受的副作用等。此外，招募和随访长期药物试验的志愿者很困难，且将候选药物推向市场的成本往往过高。必须推进新的筹资战略，以确保开发安全有效的治疗方法，以满足AD患者及其亲人的迫切需求。

小结

由于AD的复杂性，目前的治疗以症状管理为目标，只是延迟疾病的进展。新的临床研究正在通过将重点转移到疾病修饰疗法上，来改变AD治疗，但在将这些药物推向市场之前需要更多的临床数据的支持。因此，期待AD新的治疗策略早日到来！

医脉通编译自：Kristina Nikl, Shana Castillo, Eric Hoie,et al.Alzheimer"s Disease Current Treatments and Potential New Agents.US Pharmacist. 2019;44(1):20-23.

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