首个完整人类基因组序列（首个完整人类基因组图谱公布）

长江日报大武汉客户端4月23日讯（记者李玉莹）近日，国际科学团队“端粒到端粒（T2T）”联盟（以下简称“T2T”联盟）在发表于《科学》的6篇论文中称，有史以来最完整的人类基因组图谱绘制完成，填补了近20年来缺失的“拼图”碎片。“这在整个科学史上，包括在人类遗传密码的破译中是一个里程碑事件，也意味着人类距离攻克癌症和其他疾病又更近了一步。”中国科学院院士、国际人类基因组计划参与者陈润生告诉长江日报记者。

为何要绘制人类基因组图谱？完整人类基因组图谱公布会给人类健康带来什么样改变？我国基因组学研究进展如何？带着这一系列问题，长江日报记者采访了以下6名中外专家——

中国科学院院士、国际人类基因组计划参与者陈润生

中国科学院北京基因组研究所原副所长、国际人类基因组计划参与者于军

浙江大学生命演化研究中心求是讲席教授张国捷

上海交通大学Bio-X研究所长聘教轨副教授毛亚飞

T2T联盟联合主席、华盛顿大学霍华德·休斯医学研究所研究员艾文·艾克勒

T2T联盟发起人之一、美国加利福尼亚大学圣克鲁兹分校基因工程学助理教授凯伦·米加

长跑数十年绘制人类“完整说明书”

人类基因组计划被誉为生命科学的“登月计划”，由美国科学家于1985年提出，1990年正式启动，美国、英国、法国、德国、日本和我国科学家共同参与，核心内容是测定人类基因组的全部DNA序列。

2001年，人类基因组工作草图的发表被认为是人类基因组计划成功的里程碑。2003年，研究人员公布了当时被称为完整的人类基因组序列，并对未准确测定部分（主要是重复序列）的性质和具体参数做了具体的评估。直到此次T2T联盟宣布人类基因组完整图谱绘制完成，人类看到了迄今为止一个独立的“自己最完整的说明书”。

长江日报：为什么要绘制人类基因组图谱？

陈润生：破译由约30亿个碱基对组成的人类遗传密码，最终目的是为了研究人类的生长发育及疾病的诊断、治疗和预防。

长江日报：此次公布的人类基因组完整图谱，与人类基因组序列草图相比，最大的进步在哪里？

陈润生：最大的进步是解决了缺失的8%的片段，把整个人类基因组图谱精准地拼接完整了。由于技术的限制，基因测序不能把人的约30亿个碱基对从头测到尾，而是要切割成很多小段，一段一段测完了后再拼接起来，这个过程是非常复杂的，尤其是约8%的基因组序列存在复杂的重复片段，我们很难正确地拼接与组装。

于军：假如我们把绘制人类基因组图比作绘制一张制造高端汽车蓝图，其组装零件的精准性和有效性就决定了这个汽车的水平。但是，实际操作的时候，总会有几个小零件，其特异性不大，重要性遭到质疑，实用性又被淘汰，发展的潜力就受到限制，实际存在就受到质疑。

长江日报：此次取得突破的主要原因是什么？

张国捷：对基因组排序有点类似拼拼图，测序的时候我们是先把基因组打断成短的DNA片段，然后对每个片段进行测序，得到这些片段的序列信息，这些片段就像拼图的碎片，之后我们再用计算机方法把碎片组装成完整的图。在过去，大部分的图块已经被读写出来，也被安放到了拼图框里。但是一部分序列是由长得很像的重复序列组成，导致组装难度很大。过去测序技术的读长很短，越短就表示拼图的碎片越碎，越难把这些序列拼接起来。之所以能取得这次进展，最重要的是因为第三代单分子测序技术的发展，能够得到更长的测序片段，因此极大降低了拼接的难度。同时现有的各种测序技术同时应用可以互相矫正错误，也极大提高了基因组排序的准确度。

长江日报：现在的技术是将“拼图块”变得更大了？

凯伦·米加：是的。我们目前的技术无法从头到尾读取整个基因序列，因此，我们必须使用少量的信息来“重建”基因组，这个重建的过程可以看作是“拼图”。在过去，研究人员只有一些小“拼图”，而我们目前的技术提供了获取更大“拼图”的能力。显然，虽然是同样的拼图，对比过去用10000个小“拼图块”拼凑来说，目前使用100个大的“拼图块”会更加容易，也更准确。

长江日报：为什么一定要填补这8%的基因片段？

艾文·艾克勒：这8%的空白很重要，因为它携带的基因是我们成为人类的原因（例如决定脑容量大小相关基因），其包含的序列对染色体的分离以及细胞蛋白质的生产都有着极其重要的影响。如果没有这部分基因，人类便无法成为人类。

长江日报：填补的8%的基因片段，与哪些疾病存在联系？

凯伦·米加：新的序列表示的是着丝粒和亚端粒区域、复制的基因家族以及核糖体DNA（rDNA）阵列，它们分布在对基本细胞过程有着非常重要作用的基因区域中。例如，着丝粒是基因中的关键结构，它负责每次细胞分裂时染色体信息的可靠传递。着丝粒的重排可能使细胞分裂出现错误，从而导致例如癌症、出生缺陷等人类疾病的发生。

距离攻克癌症和其他疾病又更近一步

绘制人类基因组图谱，即是将人体细胞脱氧核糖核酸（DNA)的约30亿个碱基对进行精准排列，拼成一张完整的“地图”。

关于人类生长、发育、衰老、遗传病变的秘密，随着基因组图谱的绘制，都将得以展现。人类不知道的很多事，基因都知道。

长江日报：人类基因组完整图谱首次绘制完成，有什么重大意义？

陈润生：这在整个科学史上，包括在人类遗传密码的破译中是一个里程碑事件，也意味着人类距离攻克癌症和其他疾病又更近了一步。

长江日报：人类何时能拥有自己的基因组测序数据？

张国捷：精准医疗不仅需要完整精准的参考序列，最终也将需要绘制每个个体或者患者的完整基因组，从而全面地找出相关疾病位点。

长江日报：完整基因图谱将给人类健康带来什么样的改变？

凯伦·米加：在未来，如果一个人拥有完整的基因组测序，研究人员和临床医生便能够通过识别其DNA中所有变异的部分来更好地引导其医疗与康复。理解人类基因组的完整序列可以为科学家研究人类基因变异、疾病以及进化等课题提供一个完整的框架。

长江日报：可以展开哪些想象？

毛亚飞：人类为什么会存在某些遗传疾病？很可能有一部分原因与现在破解的这8%重复序列有关。有了这个完整的图谱，我们可以更好地理解以前不了解的疾病。如，与中心粒和复杂重复片段有关的疾病。举个例子，人类1号染色体（1q21）上有个一段人类特有的基因片段，该片段包含多个重复基因叫NOTCH2NL，这些基因相关的缺失和重复分别会导致小脑症和大脑症。这段基因组区域非常复杂，在以前的图谱中，它其实是不够完整和具有代表性的。在这次的完整图谱中，我们就能更深入地了解这段基因组的排列顺序。如果能够给病人做一套完整的基因组图谱，我们就能知道这些基因是怎么缺失或重复的。接下来，我们是不是可以设计分子探针，在临床上就能去探测病人的样本，以此帮助该疾病的诊断。再进一步来讲，我们能不能在产前就去做分子诊断，判断小宝宝出生前会不会患有这样的疾病。再者，理解这段人类特有基因片段是怎么演化的，可以进一步帮助我们了解“人类为什么是人类”这一基本生物学问题。这些都是值得期待的。

此次的完整图谱不是“最终版”

新版本基因组被命名为T2T-CHM13，被认为是自人类参考基因组首次发布以来进行的最大改进，将为人类参考基因组38（GRCh38）提供补充。据了解，T2T-CHM13由30.55亿个碱基对和19969个蛋白质编码基因组成，比此前的人类基因组草图增加了近2亿个碱基对以及2000多个新基因。新版本还发现了大约200万个额外的人类遗传变异位点，这些位点增加了622个与疾病相关的基因的遗传变异探测精准度。

长江日报：这份完整人类基因组图谱是继人类基因组草图公布后的多少版？

于军：人类基因组计划实施的背后其实是有5条主线的，叫作“五位一体”。一是建立一个科学学科。二是建立一个学科的实际支撑或叫作“实体”。就是一个研究单元，一个支撑机构，每年有固定的预算，有一伙人在贡献青春。三是策划一个可以完成的目标，譬如人类基因组序列的工作框架图和包括所有可变位点（代表人类数百个人物个体的）实际序列完成图。四是能推动技术的发展，实现共享的人类基因组草图。最后的步骤是建立具有不断发展潜能、目标单一、技术可行的机构。在过去20多年里，科学家一直在努力将人类基因组的序列升级为完整版——一个序列的存在都不会被放弃。

长江日报：此次完整的人类基因组图谱有哪些不足之处？

张国捷：目前发表的T2T基因组实际测的是一个单倍体，即所采用的DNA序列不是来自自然人的组织样本，而是来自女性子宫中的水泡状胎块（葡萄胎）。真正人类的基因组应该是两套基因组，一套来自父本，一套来自母本，也叫双倍体，真正意义的完整基因组应该将两套基因组完全解读出来，各自达到T2T水平。目前技术上还存在挑战。

长江日报：T2T联盟下一步的研究重点是什么？

艾文·艾克勒：我们现在已经补全了一个人类基因组，下一个重点任务将是完成二倍体基因组的补全（父系和母系的互补）。

凯伦·米加：此外，单一的完整基因组并没有捕捉到人类基因变异的多样性。为了解决这个问题，T2T联盟正在与人类泛基因组参考联盟合作，致力于集合不同族群的基因序列，建立一个能够代表全人类的高质量参考基因组，这将是今后几年的研究重点之一。

长江日报：预计未来多久可以完成一个自然人的二倍体基因组？

毛亚飞：准确来说，我们现在还没有能力组装到一个真正意义上的自然人的二倍体完整基因组，特别是一个男性的基因组，因为男性基因组X和Y性染色体在组装过程当中是非常困难的。但从我的知识结构来讲，我认为五年之内是有希望的。

长江日报：“国际人类基因组计划”的最终目标是什么？

于军：绘制出完整的基因图谱并不是终极目标，终极目标是做每个人的基因测序，因为每个人的基因都不尽相同。

期待测出中国人的完整基因组序列

1999年9月，中国成为美、英、日、法、德之外，第六个参与“人类基因组计划”的国家，也是唯一的发展中国家。中国在“人类基因组计划”中负责测定和分析3号染色体短臂上从端粒到标记D3S3610间大约30厘摩尔(相当于3000万个核苷酸)的区域，因此被称为人类基因组计划“1%项目”。2001年8月，中国科学家完成“1%项目”的基因序列图谱，提前两年高质量完成任务。

长江日报：我国的基因组学研究是从何时启动的？

陈润生：我们国家的“人类基因组计划”严格来讲从1992年开始，由吴旻、谈家桢、强伯勤、陈竺等科学家来推动的。我是从1992年就参加的。1994年，国家自然科学基金资助开展的中华民族基因组若干位点基因结构研究项目，标志着我国人类基因组研究正式启动。1995年，于军、汪建、杨焕明、刘思奇等一些在国外从事这方面的科学家回来，使我国的基因组学研究加速上了一个台阶，同时完成了与国际的接轨。1999年，我们拿到了“国际人类基因组计划”的1%的任务，带动了中国基因组学研究跻身世界前列。

长江日报：目前来讲，我国的基因组学研究在世界上是什么水平？

陈润生：总体来讲，我们是与国际接轨的，有些达到了国际先进水平，有些方面还有差距。

长江日报：近些年，我国的基因组学研究有哪些突破性成果？

张国捷：以华大基因和中科院基因组所研究人员为主力的我国科学家团队参与人类基因组1%项目之后，在过去的20多年里，我国的基因组技术和研究取得了飞跃式的发展，由国内科学家发起和引领了各种动植物基因组项目，近几年不断地有高水平工作产出。

长江日报：人类基因组完整图谱首次绘制完成给我们带来哪些启示？

于军：中国人的基因组和现在的完整白人基因组序列之间是有差异的。我们希望能尽快实现自主和独立的项目支持，并且运用和发展第三代、四代测序技术的核心和基础，能用中国人的技术和设备，测出完整的中华民族基因组代表性个体和群体的基因组序列。

张国捷：中国人的完整基因组序列也应该加快步伐。每个个体存在大量的个体特异性或者是族群特异性的重复序列、复制片段或者其他结构差异，利用其他族群的基因组作为参考，会漏掉许多亚洲人或者中国人特异性的序列信息，也会影响针对中国人的医学研究和精准医疗的开展。

【编辑：丁翾】

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