糖尿病的最新研究成果胰岛素（强化胰岛素治疗后）

关于强化胰岛素治疗后血糖缓解的研究，中国无疑作了重要贡献，尤其是翁建平教授2008年发表在Lancet上的关于糖尿病短期强化的一项多中心随机平行对照研究【Lancet. 2008;371(9626):1753-60】。

2013年发表在Lancet杂志上的一篇系统综述和Meta分析【Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1(1):28-34】，根据筛选标准，最后总共就纳入了7篇文献，而且全部是中国研究，从这些研究结果来看，虽然大部分患者在起初获得血糖缓解，但随着时间延长，在2年内，部分患者血糖仍出现了不同程度的升高。

毫无疑问，β细胞功能改善对2型糖尿病患者血糖缓解起着决定作用，但是尚不清楚是否存在其他预测因子。

今天分享的这项中国研究，其目的是明确短期强化胰岛素治疗后2年血糖缓解的预测因子。虽然基于群体的一些预测性研究，对于个体其实没有什么太大指导意义，尤其是对于糖尿病，一种本身异质性特别高的疾病，而且患者的行为以及生活方式对血糖的影响特别大，尤其是想基于1-2项临床指标，判断患者的获益或临床预后，就有点太草率了。

但是该项研究的主要是想告诉我们，除了β细胞功能对于糖尿病的长期缓解起着决定性作用之外，胰岛素抵抗也在其中发挥着重要作用，强调在强化治疗后，要积极改善胰岛素抵抗，如给予二甲双胍或GLP-1类药物。

该研究通过对接受了为期2周的胰岛素（CSII）强化治疗的124名新诊断2型糖尿病患者（未接受过药物治疗）进行为期2年的随访，并使用正糖 - 高胰岛素钳夹和静脉葡萄糖耐量试验评估CSII前后的胰岛素敏感性（葡萄糖输注速率，GIR）和急性胰岛素分泌（AIR）。

图1：研究人员基线情况

CSII 2周后第一相胰岛素分泌恢复，GIR显著改善（P

随访12个月和24个月后，血糖缓解率分别为47.6％和30.7％。

1. Cox分析显示高血糖复发风险增加因素：

较高空腹血糖水平（CSII后）：HR 1.38【95％CI 1.15-1.66，P = 0.0005】

较大糖尿病诊断年龄：HR 1.34【95％CI 1.05-1.72 ，P = 0.02】

2. Cox分析显示高血糖复发风险降低因素：

CSII 2周后AIR增加1-SD：HR 0.75 【95％CI 0.57-0.99，P = 0.04】

CSII 2周后GIR的增加1-SD：HR 0.67,95％CI 0.48-0.93，P = 0.016】

基线GIR水平增加1-SD：HR 0.71 【95％CI 0.51-0.99，P = 0.047】

糖尿病诊断年龄相对年轻，基线胰岛素敏感性相对更高，强化治疗后血糖水平相对更低的患者2年后血糖缓解率更高。这种长期缓解归因于短期强化胰岛素治疗后胰岛素敏感性的改善和β细胞功能的增强。

讨论

尽管短期强化治疗后糖尿病缓解的研究结果很鼓舞人心，但是很少有研究评估了二年后的情况，而且2013年发表的一篇Meta分析（最终纳入了7篇中国研究 图2）分析了短期强化治疗后的血糖缓解率，结果显示：治疗后3个月至24个月缓解率从66.2%降至42.1%（图3）【Lancet Diabetes Endocrinol. 2013; 1(1):28-34】，提示β细胞功能的改善不可持续。

图2. 中国的七项研究

图3. 强化治疗后缓解率

其中一个可能的解释是因为：β细胞功能没有完全的恢复，即使对于完全缓解的患者。既往研究支持这一点：较低的基线空腹血糖是血糖缓解的预测因子，因为空腹血糖偏低，意味着更多残留的β细胞功能。

然而本研究中：强化治疗后的空腹血糖是2年后血糖缓解的预测因子，而非基线空腹血糖。这个结果表明：强化后治疗的血糖水平在预测血糖缓解中发挥着重要的作用，而非基线血糖水平，该研究结果与李延兵教授2013年研究结果一致【Endocr J. 2013;60(6):725-32】。

既往研究明确了β细胞功能是血糖长期缓解的决定因素，但是关于胰岛素敏感性在其中的作用并不明确。而且研究中通常使用HOMA-IR作为替代指标来评估胰岛素敏感性，由于在糖尿病患者中存在不同程度的胰岛素原/免疫活性胰岛素升高（PI/IRI proinsulin/immunoreactive insulin），因此导致胰岛素敏感性评估并不准确。

本研究通过使用正糖 - 高胰岛素钳夹和静脉葡萄糖耐量试验评估CSII前后的胰岛素分泌和胰岛素敏感性，结果显示：一相胰岛素分泌和葡萄糖输注速率均显著增加，提示强化治疗后，胰岛素敏感性和胰岛素分泌能力均增强，而且进一步Cox回归分析显示：基线胰岛素敏感性，强化治疗2周后的胰岛素分泌和胰岛素敏感性均是24个月后高血糖复发的独立危险因素。基线胰岛素抵抗较重和治疗胰岛素敏感性改善较少的患者会影响患者的血糖长期缓解。

因此，尽管β细胞功能是血糖长期缓解的决定因素，我们不应该忽视「胰岛素敏感性」在对于血糖长期缓解的预测方面的重要性，因为胰岛素抵抗是β细胞功能衰退的始动因素。以上结果提示我们应该在血糖缓解后采取措施，去改善胰岛素敏感性，如使用二甲双胍或GLP-1受体激动剂。

另外该研究显示：糖尿病诊断年龄亦是血糖缓解的强预测因子。年龄每增加10岁，高血糖复发的风险增加30%。既往研究支持这一点：年龄是β细胞功能衰退的另一个重要始动因素。

因为基线 BMI可能是β细胞数量的一个标志，既往研究结果显示：相对高的基线BMI意味着更高的缓解率。在本研究中，2周后的强化治疗后，超重/肥胖人群的β细胞功能改善亦更明显，然而更高的基线的BMI在3个月时的缓解率更高有关，而在24个月时并无差别。

参考文献：

Predictors of long-term glycemic remission after 2-week intensive insulin treatment in newly diagnosed type 2 diabetes.J Clin Endocrinol Metab. 2019 Jan 9.