非小细胞肺癌用什么化疗方案（广泛期小细胞肺癌一线治疗新选择）

Haalthy导读

广泛期小细胞肺癌因为肿瘤已扩散，因此主要治疗方式是化疗，虽然一线（初始）化疗很有效，但肿瘤约半年就卷土重来，患者中位总生存期难以突破1年。

近年随着免疫治疗进展，免疫治疗 化疗终于可以让患者中位总生存期突破一年！

9月9日世界肺癌大会上，德瓦鲁单抗（Durvalumab ,PD-L1单抗，俗称I药）研究的领军人物Luis Paz-Ares副教授再次在祖国西班牙为德瓦鲁单抗第二个里程碑式研究CASPIAN做口头汇报。

在CASPIAN研究中德瓦鲁单抗联合依托泊苷 铂类化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的中位总生存期达13个月，相比化疗延长2.7个月，患者死亡风险相比化疗可降低27%。

德瓦鲁单抗联合化疗的严重不良反应发生率为61.5%，与化疗相近，常见的免疫相关不良反应为甲状腺功能紊乱。

CASPIAN研究再次证实免疫治疗可延长广泛期小细胞肺癌患者的总生存期，德瓦鲁单抗 化疗将成为广泛期小细胞肺癌患者一线治疗的新选择。

（图一）

Luis Paz-Ares副教授口头汇报CASPIAN研究背景，标准的依托泊苷 铂类化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌中位总生存期大约只有10个月。

德瓦鲁单抗 化疗，18个月生存率33.9%

CASPIAN研究纳入了805例未经治疗的广泛期小细胞肺癌患者，随机1：1：1分组接受三种不同治疗方案。

治疗方案包括德瓦鲁单抗 依托泊苷 铂类、德瓦鲁单抗 tremelimumab（CTLA-4单抗） 依托泊苷 铂类以及单纯的依托泊苷 铂类化疗。

依托泊苷 铂类是广泛期小细胞肺癌标准一线化疗方案，20多年来地位稳如泰山。

今年世界肺癌大会上报道的是德瓦鲁单抗 化疗组与化疗组比较的数据，德瓦鲁单抗剂量为1500mg，4周一次静脉滴注，与化疗联合使用最多4周期，之后单药维持治疗直至疾病进展或不能耐受不良反应。单纯化疗组化疗最多可达6周期。

研究结果显示德瓦鲁单抗 化疗组的客观缓解率达67.9%，而化疗组为57.6%，更关键的是在治疗开始1年后，德瓦鲁单抗 化疗组仍有22.7%的患者原有的肿瘤保持缓解，而单纯化疗组仅有6.3%。

中位无进展生存期方面，德瓦鲁单抗 化疗组为5.1个月，而化疗组为5.4个月，没有明显差异。

但免疫治疗的魅力在长期疗效，在治疗开始1年后，德瓦鲁单抗 化疗组依然有17.5%的患者保持整体疾病无进展，而化疗组仅4.7%。

要注意的是这是德瓦鲁单抗 化疗组在化疗更少的基础上取得的成果。德瓦鲁单抗 化疗组大部分患者只接受了4周期化疗，而化疗组患者超过一半患者接受了6周期化疗。

（图二 无进展生存期曲线）

蓝色为德瓦鲁单抗 化疗组，红色为化疗组。

（图三 两组患者治疗周期数）

注意绿框处，58.6%的化疗组患者接受了6周期化疗，而德瓦鲁单抗 化疗组只有0.4%的患者接受6周期化疗

最关键的中位总生存期方面，德瓦鲁单抗 化疗组达13个月，而化疗组为10.3个月，差异有统计学意义。德瓦鲁单抗 化疗组患者的死亡风险降低了27%。

（图四 总生存期曲线）

蓝色为德瓦鲁单抗 化疗组，红色为化疗组，两道虚线分别标出了12个月和18个月总生存率，德瓦鲁单抗 化疗组均高于化疗组

安全性方面，没有意料之外的不良反应，3级或4级严重不良反应发生率在德瓦鲁单抗 化疗组为61.5%，在化疗组为62.4%。两组均有9.4%的患者因不良反应中止治疗。

德瓦鲁单抗 化疗组中免疫相关不良反应发生率为19.6%，其中一半是甲状腺功能紊乱，5%的甲状腺功能紊乱是严重的，而化疗组为2.6%。

I药，T药孰优孰劣？

目前广泛期小细胞肺癌唯一获批的一线免疫治疗方案是阿特珠单抗（PD-L1单抗，俗称T药）联合依托泊苷 卡铂化疗，那么德瓦鲁单抗 化疗和阿特珠单抗 化疗哪个好呢？

世界肺癌大会的点评专家也将两个方案进行了对比。

（图五）

德瓦鲁单抗的CASPIAN研究与阿特珠单抗的IMpower133研究入组患者的特征非常相似，很有对比价值。

但要注意的是IMpowe133研究是安慰剂双盲对照研究，即患者不知道自己是否在接受试验药物治疗，而CASPIAN研究是开放标签研究，即患者知道自己在接受试验药物治疗。

对比结果显示德瓦鲁单抗 化疗与阿特珠单抗 化疗的疗效都非常相似，阿特珠单抗 化疗的中位总生存期为12.3个月，而德瓦鲁单抗 化疗为13个月，不相伯仲。

其他指标如客观缓解率、中位无进展生存期，中位持续缓解时间，严重不良反应发生率等都差异不大。

差异比较明显的是免疫相关不良反应发生率，德瓦鲁单抗为19.6%，而阿特珠单抗为39.9%，但是我们也可以看到IMpower133研究中化疗组的免疫相关不良反应发生率也高达24.5%，高于CASPIAN研究中的化疗组的2.6%。

所以阿特珠单抗免疫相关不良反应发生率相对较高的原因并不明确，可能是两个研究对免疫相关不良反应的定义不同，也可能是IMpower133研究存在的安慰剂效应。

（图六CASPIAN研究和IMpowe133研究对比）

中位总生存期（OS）、中位无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、中位持续缓解时间（DOR），3/4级不良反应发生率都很相近，红框处为免疫相关不良反应发生率

（图七CASPIAN研究和IMpower133研究的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）曲线）

两个研究的曲线好像孪生一样相似，都是在治疗开始4-6个月后与化疗组的曲线分开，这是因为免疫治疗在维持治疗阶段才发挥作用还是因为免疫治疗的延迟效应？

免疫治疗生存获益明确，但获益人群不明确，小细胞肺癌免疫治疗任重道远

两个独立的大型III期临床研究CASPIAN和IMpower133均证实免疫治疗 化疗确实可延长广泛期小细胞肺癌患者总生存期。

然而两个研究的总生存期绝对获益都很小只有2-3个月，这就说明能从一线免疫治疗获益的患者只占一小部分，这些患者是谁？目前我们仍然知之不多。

明确获益人群，这需要适合的生物标记物，但目前哪些生物标记物适合尚不明确。

此外CASPIAN和IMpower133研究均证实小细胞肺癌免疫治疗必须联合治疗才能有生存获益，那么CASPIAN研究中德瓦鲁单抗 tremelimumab（CTLA-4单抗） 化疗的双免疫药物方案能否进一步提高疗效呢？

至少目前情况不妙，Luis Paz-Ares副教授在接受记者采访时透露独立监测委员的中期分析显示目前德瓦鲁单抗 tremelimumab（CTLA-4单抗） 化疗与单纯化疗相比中位总生存期的差异未有统计学意义。

小细胞肺癌免疫治疗如何联合，仍需在生物标记物的指导下做更多研究。

IMpower133研究跨出了小细胞肺癌免疫治疗微小的第一步，CASPIAN研究则是第二步，让小细胞肺癌免疫治疗双脚踏实地站立在历史舞台上，然而前路依然任重道远。

（图八）

小细胞肺癌免疫治疗研究现状，或能继续提高缓解率、生存期、治愈率，但并没有明确的生物标记物，似乎没有特别的不良反应和注意事项。

参考资料:

1、L. Paz-Ares et al. PL02.11 OVERALL SURVIVAL WITH DURVALUMAB PLUS ETOPOSIDE-PLATINUM IN FIRST-LINE EXTENSIVE-STAGE SCLC: RESULTS FROM THE CASPIAN STUDY.Presented at WCLC 2019.

2、Alexandra Todak.First-line durvalumab plus chemotherapy improves OS in extensive-stage small cell lung cancer.

https://www.healio.com/hematology-oncology/lung-cancer/news/online/{f8251527-e581-4e55-b6b5-424e8afb59e3}/first-line-durvalumab-plus-chemotherapy-improves-os-in-extensive-stage-small-cell-lung-cancer?utm_medium=social&utm_source=twitter&utm_campaign=sociallinks

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（封面图片来源：摄图网）

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