铂钯铑合金怎么测（掌控环己烷去对称化）

本文来自X-MOLNews‍‍‍‍

脂肪族化合物C-H键的选择性活化一直是人们关注的热点，非活化C-H键的官能化是该研究领域重要的挑战，如何合理设计催化剂控制其区域及立体选择性成为研究者思考的重点。目前，人们通过在分子的指定位点引入去活化基团实现了环己烷及多环体系的C-H键选择性官能化，但简单电中性环己烷的位点和立体选择性反应则成为悬而未决的问题。已发展的解决策略包括卡宾诱导的C-H键插入、C-H键氧化和自由基诱导的C-H键官能化，但选择性仍然受限。美国埃默里大学的Huw M. L. Davies教授课题组曾报道了一系列具有不同位阻大小的手性双铑基催化剂，可通过供体/受体卡宾插入过程有效催化非环烷烃的C-H键官能化反应。他们还发展了Rh₂(S–DOSP)₄（1）催化环己烷的官能化反应（J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 3063）（图1a）。

近日，该课题组再次在该领域取得了突破性进展。他们以芳基重氮乙酸酯作为卡宾来源，首次通过双铑基催化剂Rh₂(S-TPPTTL)₄（5）催化的位点选择性卡宾插入过程实现了单取代及双取代环己烷的立体选择性C-H键官能化，由非手性的底物出发一步产生三个立体中心。对于单取代环己烷，催化剂不仅能够区分C3和C4位点，还能区分C3和C5位点，底物发生去对称化并得到具有高非对映选择性和对映选择性的酯类产物。该研究成果在线发表在Nature 上，第一作者为博士生Jiantao Fu。

图1. 非活化烷烃C-H键的官能化及本文的工作。图片来源：Nature

作者选择叔丁基环己烷作为模型底物对反应条件进行了初步探索（图1b）。除去叔丁基上的一级C-H键，叔丁基环己烷存在11种不同的C-H键，从电子特性角度考虑有利于发生C-H键官能化，但C1轴向位置的C-H键由于位阻原因只能接近结构上柔性的催化剂。由于铑卡宾空间位阻较大，因此作者预测C2和C6位的C-H键可能无法顺利发生官能化，而C3、C4和C5位的C-H键是可能的反应位点。

Huw M. L. Davies教授（左）与本文一作Jiantao Fu（右）。图片来源：Emory University

作者首先以2,2,2-三氯乙基-2-（4-溴苯基）-2-重氮乙酸酯（7）作为卡宾来源，初步探索的确验证了作者的猜测（图1c）。反应使用空间位阻相对较小的催化剂1时得到8–10三种混合物以及少量C1位插入的产物11。大位阻的催化剂2–4位阻较大，可抑制C1位C-H键的插入，但仍旧存在8-10三种混合物。但当作者使用Rh₂(S-TPPTTL)₄（5）作为催化剂时，反应高选择性地得到C3位亚甲基C-H键官能化的产物8，并具有高区域选择性（> 50:1 r.r.）和对映选择性（95% ee）。由此可见该催化剂对于区分C3和C4位以及C3和C5之间的平伏的C-H键十分有效。

作者进一步探究了该反应的底物适用范围（图2）。简单环烷烃均可以良好的产率和高对映选择性发生反应（12-15）。随着环己烷烷基取代基的位阻增加，去对称化的效果更加明显（16-22）。不同酯基修饰的环己烷底物也可以顺利参与反应（24-26），反应同样可与多种（杂）芳基重氮乙酸酯兼容（27-38）。当芳基对位含有大位阻基团时（33和34），对映选择性出现一定的程度降低。

图2. 底物适用范围的考察。图片来源：Nature

作者同时考察了二烷基取代环己烷的C-H键官能化反应（图3）。二取代环己烷的C-H键官能化更具有挑战性，并且选择性取决于催化剂的选择和部分C-H键的电子特性。考察的底物大部分具有中等至优秀的位点和立体选择性，少数产物非对映选择性较低。1,4-二甲基环己烷异构体的竞争实验表明，平伏C-H键的反应速率比轴向快140倍，说明底物不同C-H键对铑-卡宾配合物的空间位阻较为敏感。

图3. 二取代环己烷底物适用范围的考察。图片来源：Nature

作者通过X射线晶体分析和DFT计算研究了Rh₂(S-TPPTTL)₄催化环己烷去对称化的机制（图4）。X射线晶体分析数据表明催化剂包含双铑金属中心，四个S-TPPTTL配体的四个侧翼邻苯二甲酰亚氨基向上突出呈“手性冠”形状。12个苯基向右倾斜，另外4个则向相反方向倾斜。计算研究表明，结构47b（M构型，其中所有苯基向右倾斜）的能量低于结构47a。一个配体的叔丁基影响相邻配体上苯环的倾斜方向。因此，配体通过16个苯基在一个方向的优势倾斜导致配合物产生假-C₄螺旋手性，从而实现不对称诱导。

图4. X射线晶体分析及理论计算研究。图片来源：Nature

计算研究表明，卡宾倾向于优先与48b结合。在结构48b中，所有苯基向相同方向倾斜，该结构比其它异构体的能量低。作者还比较了游离催化剂47b和卡宾键合的催化剂48b的结构，表明配体框架结构能够主动改变形状以适应卡宾的引入。作者进一步利用理论计算研究阐释了叔丁基环己烷与铑卡宾物种的作用方式。当卡宾和底物接近催化活性铑中心时，Rh₂(S-TPPTTL)₄具有高度的柔性来调整其形状，由此解释为什么反应可以扩展到二取代的环己烷和十氢化萘等大位阻的底物。

——总结——

Huw M. L. Davies教授课题组首次发展了双铑基催化剂Rh₂(S-TPPTTL)₄控制的单取代及双取代环己烷的位点选择性及立体选择性C-H键官能化，通过非手性底物的去对称化，可一步构建三个立体中心。该研究通过比较不同结构催化剂的催化效果，同时强调了合理设计双铑基催化剂对供体/受体卡宾的C-H官能化反应的重要性，对进一步发展脂肪族化合物非活化C-H键的选择性官能化具有重要的借鉴意义。

值得一提的是，这篇论文是Davies教授课题组近三年来通过设计铑催化剂进行C-H键选择性官能化的第三篇Nature，前两篇的第一作者廖矿标（Kuangbiao Liao）博士与本文一作一样在论文发表时还都是博士生（第一篇详情https://www.x-mol.com/news/2358、第二篇详情https://www.x-mol.com/news/10243、另一篇Nat. Chem.的详情https://www.x-mol.com/news/13818）。X-MOL还邀请廖矿标博士分享过他的研究经历和心路历程（从一个低级错误到两篇Nature https://www.x-mol.com/news/11644）。笔者很期待，Davies组博士生发Nature的“传统”在未来还会给我们带来什么样的惊喜。

原文

Desymmetrization of cyclohexanes by site- and stereoselective C–H functionalization

Nature, 2018, 564, 395-399, DOI: 10.1038/s41586-018-0799-2

导师介绍

Huw M. L. Davies

https://www.x-mol.com/university/faculty/2693