原癌基因编码（大量癌基因摆脱染色体束缚）

癌细胞十八般武艺的故事，今天更新了新的一集。如果想回顾这场癌细胞的大型奋斗史，可以关注一下《医学趋势50讲》。

我们知道，癌症可以说是一种基因病，从一个普普通通的正常细胞突变成邪恶份子，癌基因出了大力气。

癌基因能够大展身手，这和它独特的存在形式是分不开的。

今日《自然》杂志刊登的新研究为我们解析了癌细胞中一种特别的基因存在形式，染色体外DNA（ecDNA）[1]。由于并不像染色体那样高度压缩，ecDNA携带的基因表达水平很高，竟能够占到全癌基因组的前1%；此外，由于它的环形结构，让很多基因调控作用减弱，本来相距很远的基因也能够产生相互作用。

这项研究诞生于诸多顶尖技术的合作，通讯作者包括来自肿瘤、遗传学、分子生物学和计算机领域的四位专家，第一作者则为华人科学家吴思涵。

不得不说，能逃脱染色体的束缚，癌细胞的确有一手。

图源 | pixabay

说到染色体外DNA（ecDNA），倒不是特别罕见，像线粒体DNA、植物中的叶绿体DNA都算是其中的一类。一般来说，ecDNA的大小在50-1000bp之间，200-400bp大的就是我们常说的microDNA。

不过呢，癌细胞中的ecDNA就有些特别了。

科学家们在细胞中发现的ecDNA，要比普通的ecDNA更大，能达到1-3Mb，甚至可以通过光学显微镜观察到，而且它们往往会携带一个到多个能帮助癌细胞脱颖而出的优势基因[2]。

根据团队在2017年发表的研究数据，这种ecDNA在接近一半的人类肿瘤中都有发现，同时几乎不存在于正常细胞[3]。

看起来这个ecDNA很像癌细胞造反的核心份子啊！

不过遗憾的是，不知道是不是科学家们都太关注癌基因的序列，反而对基因位于哪里讨论得不多，我们现在对ecDNA的结构和功能还说不上十分了解。

这就是今天这项研究解决的问题了。

当超微结构电子显微镜 远程光学作图 全基因组测序 计算机分析，我们认识到了ecDNA的四大特点。

第一，ecDNA是环状的。

和在染色体里被压得像个压缩饼干一样的DNA不同，ecDNA的真实结构就像细菌里的质粒，是环状的DNA分子。

电镜下的ecDNA

第二，ecDNA驱动大量癌基因表达。

ecDNA携带的基因可以说是癌症基因组中表达最高的基因之一，包括EGFR、MYC等在内，ecDNA编码的癌基因表达量位居癌基因组前1%。

ecDNA像是有独特的魔力，同样的癌基因，在ecDNA上的表达量要比正常情况下高很多。

红色为ecDNA表达水平，蓝色为线性DNA表达水平

这就是由于第三个特点，ecDNA的高染色质可及性。

我们知道，染色体上的DNA是与组蛋白缠绕在一起、紧紧压缩着的，只有在发生转录的时候，这种致密的结构才会展开。

但是呢，ecDNA虽然也有组蛋白小伙伴，具有染色质的结构，但是却是相对开放的，通俗一点说就是特别容易表达，这就导致ecDNA上的癌基因可以大量表达。

染色体DNA和ecDNA的不同

第四，ecDNA带来了不同的基因调控。

这个很好理解。本来在线性DNA上可能相距十万八千里的两个基因，因为环形结构突然相会，这毫无疑问会破坏原有的DNA表达调控机制，也有可能导致某些基因的异常表达。

从奇点糕个人的角度来看，ecDNA就像是癌细胞的外挂一样。它不在染色体中，自然不用遵守有丝分裂规则，想怎么复制就怎么复制。事实呢，ecDNA也的确可以产生大量拷贝，让搭载的癌基因可以肆无忌惮地攻城略地。

想想细菌的质粒吧。质粒就是细菌获取生存优势的一种手段，有的细菌甚至还能从环境中摄取新基因，这很有可能就是细菌获得耐药性的重要手段。

那么癌细胞是不是也会这一套呢？不敢想不敢想。接下来的研究还是交给科学家吧，我们敲碗等着。

等着的期间如果觉得无聊，不妨打开《医学趋势50讲》，这里不仅有癌细胞的发家史，还有科学家与癌症的战斗秘籍，包括最高精尖的免疫治疗技术，都给你整得明明白白。

想了解更多ecDNA，我在阅读原文放了一篇观点文章，感兴趣的读者可以看看。

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参考资料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-019-1763-5

[2] https://en.wikipedia.org/?curid=54260123

[3] Turner K M, Deshpande V, Beyter D, et al. Extrachromosomal oncogene amplification drives tumour evolution and genetic heterogeneity[J]. Nature, 2017, 543(7643): 122.

本文作者 | 代丝雨

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