成人自身免疫性脑炎能治愈吗（13条自身免疫性脑炎急性治疗最佳实践建议）

自身免疫性脑炎（AE）包括一组非感染性免疫介导的脑实质炎症性疾病，通常涉及皮质或深灰质，伴或不累及白质、脑膜或脊髓。

本文的目的是强调AE作为一个广泛的类别的急性和长期管理，而不是关注个体抗体综合征。

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重症监护室治疗

• 重症监护病房（ICU）入院治疗AE的主要适应症包括难治性癫痫持续状态、严重自主神经功能障碍和呼吸衰竭（例如脑干受累、相关神经肌肉综合征或药物诱导的低通气）。

• 对ICU临床医生来说，区分原发疾病引起的中枢性非感染性发热和感染性发热是很重要的。

• 仔细监测和管理血压和心率波动对严重自主神经功能障碍患者至关重要。严重心律失常的患者可能需要临时起搏器，直到自主神经功能障碍改善。

• 严重低钠血症患者可能需要控制钠水平的缓慢纠正，以避免脑桥中央髓鞘溶解。在大多数情况下，低钠血症与抗利尿激素分泌不当有关，液体限制就足够了。

• 在极少数出现严重炎症和脑水肿的情况下，可能需要进行颅内压监测和管理。

• AE患者经常接受大剂量的镇静、抗癫痫药物和其他对症治疗，因此在ICU监测药物毒性是必要的。

经验性抗生素治疗

在许多脑炎患者中，在进行脑脊液分析之前，可能很难区分感染性和自身免疫性病因，因此，在排除感染之前，始终建议开始使用覆盖中枢神经系统的经验性抗菌药物。通常的做法是开始中枢神经系统静脉使用阿昔洛韦，并对细菌性脑膜炎进行标准覆盖。如果脑脊液细菌和HSV/VZV研究结果为阴性，抗生素和阿昔洛韦可随后停用。

急性免疫疗法

一些回顾性研究表明，早期和积极的免疫治疗与AE患者更好的预后相关。2016年AE临床标准强调，一旦高度怀疑AE，并根据CSF结果（细胞计数、葡萄糖、病毒PCR、革兰氏染色）排除感染性病原体，就必须开始免疫治疗。在AE被阳性抗体确认之前，推迟免疫治疗是不切实际的，并且可能存在危险。目前还没有比较不同急性免疫治疗方式的可靠临床试验；因此，初始治疗的选择可能基于观察性证据和与特定综合征表现和合并症相关的因素，如图1所示，具体如下：

图1 AE的治疗流程 *类固醇的相对禁忌症包括不受控制的高血压、不受控制的糖尿病、急性消化性溃疡和严重的行为症状，这些症状随着类固醇治疗而恶化。**类固醇反应性疾病包括提示LGI1抗体脑炎的面-臂肌张力障碍性发作、免疫检查点抑制剂引起的自身免疫性脑炎、中枢脱髓鞘、自身免疫性GFAP星形细胞病、慢性淋巴细胞炎症和对类固醇有反应的桥脑血管周围强化，以及类固醇反应性疾病与自身免疫性甲状腺炎相关的脑病***高血栓栓塞风险包括已知或疑似癌症、吸烟史、高血压、糖尿病、高脂血症和高凝状态的患者。Ab抗体；AE自身免疫性脑炎；Ag抗原；IVMP静脉注射甲基强的松龙；IVIg丙种球蛋白；IL-6白细胞介素6；NORSE新发难治性癫痫持续状态；PLEX血浆置换。

➤大剂量皮质类固醇

• 在AE患者中，经验性静脉注射甲基强的松龙（剂量为1克/天，持续3-7天）是获得初始免疫抑制和抗炎效果的常见合理方法。

• 对于已知对皮质类固醇有特异性反应的表现，即MRI上的脱髓鞘模式（提示AE与脱髓鞘综合征重叠），或斑点或放射状强化（分别提示CLIPPERS或自身免疫性GFAP星形细胞病），这也是首选方法。

• 提示LGI1抗体脑炎的FBDS患者也可能对皮质类固醇有显著反应。

• 与经典肿瘤神经元抗体相关的已知或高度怀疑的副肿瘤性AE患者被认为主要是T细胞介导的炎症，理论上，皮质类固醇是免疫抑制的首选方案，而不是静脉注射IG或血浆置换（PLEX）。然而，与经典肿瘤神经元抗体相关的副肿瘤疾病通常对免疫抑制具有抵抗性，并且往往对癌症治疗反应最好。一个值得注意的例外是，在ICI治疗中出现加速副肿瘤AE的患者。这些患者可能对皮质类固醇特别敏感，考虑到皮质类固醇对T细胞过度活跃的抑制作用，而T细胞过度活跃是ICI相关免疫不良事件的致病标志；然而，在某些情况下也可能需要二线疗法。

• 在我们的AEACN调查中，有一般AE表现的患者，84%的参与者选择单独使用皮质类固醇（65%）或与其他药物联合使用（19%）进行初始免疫治疗。

• 同样，对于提示LGI1抗体脑炎的FBDS患者，74%的参与者选择皮质类固醇作为初始免疫治疗，单独使用（58%）或与其他药物联合使用（16%）。

• 对于NMDAR抗体脑炎，皮质类固醇仍是调查中最受欢迎的选择。

• 对于已知或高度怀疑的副肿瘤AE的治疗也存在类似的多样性；虽然皮质类固醇仍是最受欢迎的选择，但只有48.5%的参与者选择了皮质类固醇，单独使用（29%）或与其他药物联合使用（19%）。

• 尽管在大多数情况下，糖皮质激素实际上可能会改善这些症状，但从理论上讲，糖皮质激素在AE中的一个缺点是，它们可能会导致行为/精神症状的最初恶化，从而妨碍对治疗反应的及时评估。

• 皮质类固醇在患有常见疾病（如未控制的高血压或糖尿病）的患者中也可能很难使用。一些专家建议在已知患有GAD65抗体相关神经综合征患者中避免使用皮质类固醇，以免诱发1型糖尿病，但这种担忧仍是理论性的，没有验证性研究。

• 对于脑部MRI不典型或肿块样病变，鉴别诊断为原发性中枢神经系统淋巴瘤的患者，如果在住院期间考虑活检，则应延迟使用皮质类固醇，以免干扰病理结果。

• 当结节病等系统性自身免疫处于鉴别状态时，建议采取类似的预防措施。

➤静脉注射丙种球蛋白

• 当禁用皮质类固醇或临床表现提示或已知与抗体介导的疾病（例如，可能或明确的NMDAR抗体脑炎）有关时，2-5天内静脉注射2g/kg的丙种球蛋白（IVIg）是一种相对容易使用且及时的快速免疫调节选择。在一些中心，IVIg比PLEX更容易获得。最近的一项随机盲法研究显示，在少数LGI1抗体和CASPR2抗体AE患者中，IVIg在控制癫痫发作方面优于安慰剂。在我们的AEACN调查中，如果41%的参与者禁用皮质类固醇，IVIg是最流行的急性免疫疗法。40%的参与者表示，如果临床表现提示为NMDAR抗体性脑炎，则选择IVIg单独或联合皮质类固醇和其他免疫疗法进行急性治疗。

• IVIg的一个缺点是它与血栓栓塞风险增加有关。因此，对于已知或疑似副肿瘤AE或其他血栓形成风险因素的患者（如重度吸烟者和老年人），应谨慎使用IVIg。此外，与抗细胞内抗原抗体相关的副肿瘤AE的病因被认为是细胞介导的，而不是抗体介导的，因此在这种情况下使用IVIg可能无效。在我们的调查中，只有25%的参与者表示在已知或可疑的副肿瘤AE中使用IVIg。静脉注射丙种球蛋白也可能因容量扩张而恶化低钠血症，这可能会导致脑水肿和精神状态恶化。

➤血浆置换（PLEX）

• 当皮质类固醇有禁忌症或无效时，PLEX是急性免疫调节的有效选择。

• 在一项小型回顾性研究中，与单独使用皮质类固醇治疗的患者相比，同时使用皮质类固醇和PLEX治疗的NMDAR抗体脑炎患者的改良Rankin评分有更好的改善，这与其他抗体介导的疾病（如NMOSD）的结果相似。PLEX可能对伴有中枢脱髓鞘或合并NMOSD的AE患者特别有效。

• 它为严重或暴发性表现的患者提供了可能更快的免疫调节。它没有已知的精神副作用，除了与导管相关的血栓形成外，不会增加血栓栓塞的风险。

• 主要的局限性包括出血风险增加、容量变化（这在自主神经功能障碍患者中可能会有问题），以及（在某些机构中）中央静脉导管放置的必要性及其相关风险。此外，对于烦躁不安的患者也不太适用。

一线综合疗法

如果最初的临床表现很严重（例如，NMDA抗体脑炎，NORSE，严重的自主神经功能障碍），尽管缺乏高质量的证据支持这一做法，但临床医生可能从一开始就考虑使用联合一线治疗。在我们的AEACN调查中，联合治疗是仅次于单独使用皮质类固醇的第二最受欢迎的选择。更常见的是，如果对初始药物没有明显反应（例如，在皮质类固醇治疗后添加IVIg和/或PLEX），则按顺序进行联合治疗。在调查中，62%的参与者选择在初始药物无效的情况下添加不同的一线治疗，而26%的参与者选择直接使用二线药物。其他选择，如增加第二轮或延长同一一线药物的持续时间，则不太受欢迎。

二线药物治疗

• 如果在2-4周后对优化的一线治疗没有显著的临床或影像学反应，添加具有快速和持续免疫抑制作用的二线药物可以改善结果。然而，治疗反应的确切定义和时间尚不明确，一些临床医生可能会选择更早的开始使用二线药物。

• 利妥昔单抗和环磷酰胺均已被用作AE抢救治疗的二线药物，效果良好。利妥昔单抗的毒性比环磷酰胺小，因此大多数临床医生优先考虑使用利妥昔单抗，尽管它对细胞介导的炎症可能不如针对细胞内抗原的抗体有效。然而，尽管利妥昔单抗主要作用于B细胞，但它通过降低B细胞向T细胞的转化间接抑制T细胞活性。

• 在大多数初诊病例中，在抗体结果可用之前，临床上很难确定AE是抗体还是细胞介导的。一些线索可能有助于临床医生得出关于病因的初步假设（例如，FBDS或典型的NMDAR抗体脑炎表现提示抗体介导的AE，而已知或癌症风险增加的患者更有可能发生细胞介导的AE）。基于这些线索，如果抗体结果延迟或无法进行抗体检测，临床医生可能会决定使用利妥昔单抗或环磷酰胺作为二线药物。

• 常用的利妥昔单抗给药方案包括每周375mg/m²，持续4周，或两次1000mg，间隔2周。

• 环磷酰胺的常用给药方案包括600-1000mg/m²。

• 一些病例系列显示，对传统二线药物没有快速反应的患者，对阻断浆细胞生成的蛋白酶体抑制剂（硼替佐米）、白细胞介素6（IL-6）或低剂量IL-2有反应。然而，这些非常规抢救疗法的证据仍然有限，需要更多的研究来证实它们在难治性AE中的有效性。

• 在急性情况下使用二线药物时，它还可以作为一种桥接疗法，以防止突然停止免疫抑制时可能发生的早期复发。目前正在开发预测预后和临床严重程度工具，以帮助选择可以受益于常规和非常规二线药物的患者，如抗NMDAR脑炎1年功能状态评分和自身免疫性脑炎临床评估量表。

• 在AEACN调查中，50%的参与者表示只有在对一种以上的一线药物无反应的情况下，他们才会考虑在急性情况下添加二线药物，32%表示如果对一线药物没有反应，则会添加二线药物。而只有15%的患者表示无论对一线治疗的反应如何，在急性情况下就使用二线药物。至于首选的二线药物，80%的参与者选择利妥昔单抗，而在抗体未知且无临床病因线索的临床情况下，只有10%的参与者选择环磷酰胺。

最佳实践建议总结

1.根据患者的临床表现评估AE发生的可能性。

2.进行脑部MRI和/或EEG（脑电图）检查，以寻找局灶性或多灶性脑部异常。

3.进行腰椎穿刺以支持炎症病因，并排除感染/肿瘤原因。检测脑脊液（CSF）中的寡克隆带、IgG指数、IgG合成率和神经元自身抗体。

4.根据神经解剖学和临床表现进行血液检查，排除其他潜在原因。检测血清中的神经元自身抗体。

5.临床高度怀疑AE时，考虑完善脑FDG-PET。

6.在相关病例中行胸部、腹部和骨盆增强CT进行癌症筛查（在CT禁忌或不首选时使用MRI）。如果阴性，则考虑以临床表现和每个患者的特定癌症危险因素为指导，完善乳房X片、乳腺MRI、盆腔超声和/或全身FDG-PET进一步检查。

7.一旦根据基本的脑脊液结果（例如，细胞数量）排除感染，并且如果不考虑对原发性中枢神经系统淋巴瘤或神经鞘瘤病进行活检，则开始使用大剂量皮质类固醇进行急性免疫治疗（如果类固醇不是首选或禁忌，则使用IVIG或PLEX）。

8.如果在初始治疗周期结束时临床、影像学或电生理学没有改善，则添加IVIG或PLEX。在躁动患者和出血性疾病患者中首先考虑IVIG。在重度低钠血症、高血栓栓塞症患者中首先考虑血栓 （或癌症）风险，以及是否存在相关的脑或脊髓脱髓鞘。

9.对于初始症状严重的患者（如重症NMDA抗体呈递、新发难治性癫痫持续状态、严重的自主神经功能障碍等），考虑从一开始就采用类固醇/IVIG或类固醇/PLEX联合治疗(与顺序相反)。

10.如果在联合急性治疗完成后2—4周仍没有临床或影像学改善，当临床高度怀疑和/或存在临床相关抗体时，应考虑使用二线药物。

11.在已知或高度怀疑的抗体介导的自身免疫（如NMDA抗体脑炎）中考虑利使用利妥昔单抗，在已知或高度怀疑的细胞介导的自身免疫（例如，经典副肿瘤综合征）中考虑使用环磷酰胺。

12.如果没有明确的客观或主观证据表明传统二线疗法的改善，考虑新的方法，如tocilizumab或硼替佐米，尽管只有极少的证据支持它们的使用。

13.开始逐步口服强的松或每月静脉滴注或静脉注射甲基强的松龙进行桥接治疗。避免类固醇减量或在对初始免疫抑制治疗反应不佳或免疫抑制可能带来更高风险而非益处（例如癌症或活动性感染患者）的病例中实施更短时间的减量。

医脉通编译自：Abboud H, Probasco JC, Irani S, Ances B, Benavides DR, Bradshaw M, Christo PP, Dale RC, Fernandez-Fournier M, Flanagan EP, Gadoth A, George P, Grebenciucova E, Jammoul A, Lee ST, Li Y, Matiello M, Morse AM, Rae-Grant A, Rojas G, Rossman I, Schmitt S, Venkatesan A, Vernino S, Pittock SJ, Titulaer MJ; Autoimmune Encephalitis Alliance Clinicians Network. Autoimmune encephalitis: proposed best practice recommendations for diagnosis and acute management. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2021 Jul;92(7):757-768. doi: 10.1136/jnnp-2020-325300. Epub 2021 Mar 1. PMID: 33649022; PMCID: PMC8223680.