利拉鲁肽为啥能减重（利拉鲁肽减少内脏脂肪新进展）

Liraglutide Reduces Visceral Fat

Endocrine Journal日前发表日本东京医科齿科大学Ryotaro Bouchi教授等的研究，探索了利拉鲁肽对2型糖尿病（T2DM）患者内脏脂肪的影响以及这种内脏脂肪变化与肝脂肪变性、蛋白尿及微炎症之间的相关性。

这是一项小规模的随机、对照、开放研究，共纳入17例接受胰岛素治疗的T2DM患者，平均年龄59岁，53%为女性，以1:1比例随机分至利拉鲁肽组（n=8，在原先胰岛素基础上联合利拉鲁肽治疗）或对照组（n=9，仅接受胰岛素治疗）。主要疗效指标为24周时内脏脂肪面积（VFA）的变化，其他评估指标包括皮下脂肪面积（SFA）、腹部CT测量的肝衰减指数（LAI）、尿白蛋白肌酐比值（ACR）、C-反应蛋白（CRP）水平、骨骼肌指数（SMI）以及糖尿病治疗相关生活质量（QOL）。

图1. 利拉鲁肽治疗24周显著减少内脏脂肪

目前认为，内脏脂肪增加与胰岛素抵抗、高血糖、高血压、血脂紊乱以及机体慢性微炎症状态强烈相关，而所有这些因素均在动脉粥样硬化性心血管疾病的发生发展中起着重要作用。以往研究已证实，GLP-1受体激动剂可减少T2DM患者内脏脂肪。日本研究者进行的这项随机对照研究在接受胰岛素治疗的T2DM患者中首次证实，利拉鲁肽减少内脏脂肪的益处与改善肝脏脂肪沉积、蛋白尿和微炎症之间显著相关。

LEAD 2研究发现，利拉鲁肽的减重作用主要是减少内脏脂肪，本研究取得了一致结果，利拉鲁肽治疗24周可使T2DM患者内脏脂肪显著减少，而皮下脂肪无明显变化。越来越多的证据表明，内脏脂肪增加不仅增加T2DM患者血糖控制难度，而且增加心血管疾病及死亡风险，其严重危害不容忽视。那么，减少内脏脂肪能否为患者带来获益？本研究给出了明确答案，证实利拉鲁肽减少内脏脂肪的作用与肝脂肪变性、蛋白尿以及系统性微炎症的减少均呈显著相关性。LEADER研究结果显示，利拉鲁肽可降低高心血管风险T2DM患者的心血管疾病风险。本研究数据至少提示，利拉鲁肽心血管获益的机制可能与其减少内脏脂肪有关。由于本研究样本量较小，其结果尚需开展更大规模的随机对照研究来进一步证实。

利拉鲁肽快速显著减少心外膜脂肪组织

Liraglutide Causes Large and Rapid Epicardial Fat Reduction

Obesity日前发表美国迈阿密大学Gianluca Iacobellis教授等的研究，调查了利拉鲁肽对2型糖尿病（T2DM）患者心外膜脂肪组织（EAT）的作用。

这是一项为期6个月的随机、对照、开放研究，入选95例接受二甲双胍单药治疗的T2DM患者，体重指数（BMI）≥27 kg/m2，HbA1c水平≤ 8%。患者随机接受加用利拉鲁肽1.8mg每日1次治疗（n=54）或维持二甲双胍1000 每日2次单药治疗（n=41）。在基线、3个月和6个月时通过超声测量EAT厚度。

结果显示，利拉鲁肽组患者EAT厚度从基线时9.6±2 mm降至3个月时6.8±1.5 mm、6个月时6.2±1.5 mm（P<0.001），降幅分别达-29%和-36%；而二甲双胍组患者EAT厚度未见下降（图2）。6个月时，利拉鲁肽组患者BMI下降11%（P<0.001），HbA1c下降10%（P<0.01）；二甲双胍组未见BMI和HbA1c改善。

研究者得出结论，利拉鲁肽治疗可使T2DM患者EAT厚度显著且快速下降，提示其有益的心脏代谢作用可能是通过EAT来介导的。

图2. 利拉鲁肽治疗3个月和6个月分别使EAT减少29%和36%

T2DM患者合并内脏脂肪增加可使其心血管疾病风险升高。传统上多以腹部内脏脂肪来衡量内脏脂肪增加的程度，而近年来器官特异性脂肪沉积逐渐成为新的重要指标。心外膜脂肪组织（EAT）反映心脏部位的内脏脂肪沉积，被视为一个新的可调节心血管危险因素和治疗靶点。以往研究已证实，利拉鲁肽可减少T2DM患者腹部内脏脂肪，该研究则采用EAT作为评估指标，从一个全新的角度验证了利拉鲁肽对内脏脂肪的全面作用。

该研究结果令人惊喜，在二甲双胍基础上加用利拉鲁肽治疗6个月可使T2DM患者EAT厚度减少近40%，不仅降幅大，且起效速度快，在治疗3个月时EAT降幅已接近30%。由于研究采用二甲双胍单药治疗作为对照，因此可看出利拉鲁肽减少EAT的作用是独立于二甲双胍的。

研究发现，EAT与动脉粥样硬化的发生发展以及冠状动脉疾病的严重程度密切相关，其预测致死性和非致死性冠脉事件的作用独立于其他传统的心血管危险因素。研究者由此假设，利拉鲁肽的心血管保护效应可能部分是通过减少EAT来介导的。尽管利拉鲁肽减少EAT的具体机制尚不清楚，但考虑到GLP-1受体在脂肪组织中有表达，且在内脏脂肪中mRNA和蛋白表达增加，因此利拉鲁肽可能通过直接作用来减少内脏脂肪。

该研究证实了利拉鲁肽对器官特异性内脏脂肪EAT具有独立的显著降低作用，为阐明利拉鲁肽的心血管保护作用机制提供了新的视角和证据。由于该研究设计并非双盲、安慰剂对照研究，且未对心血管结局进行评估，可作为更大规模纵向研究的一项预试验，其结果有待进一步证实。