人工智能预测蛋白质（当蛋白质组遇上AI）

作者 ｜ 温才妃

一个普通人做一次血液全蛋白质组的质谱检测，能获得哪些有意义或有趣的信息？谁会成为蛋白组领域的23andMe（DNA鉴定公司）？

去年7月人类蛋白质组98.5%的蛋白质结构被AlphaFold破译，就有一些网友向知乎提出了这一问题。还有一些投资者干脆直接询问上市公司，是否有涉及人工智能在生命科学领域的发展计划和技术储备。

虽然蛋白质组学研究并非新鲜的概念，但随着AI技术的突破，蛋白质组学相关应用开发与市场化正在发酵。

今年年初，西湖欧米（杭州）生物科技有限公司于1月13日宣布完成数亿元Pre-A轮融资。

他们所开发的用于甲状腺结节诊断的临床实验室自建项目（LDT）产品也问世在即。谁又能说它会不会是下一个市场焦点？

临床质谱局部图 西湖欧米供图

使用压力循环技术处理微量组织样品。 西湖欧米供图

AlphaFold重塑的蛋白质组学

有人调侃道，之所以蛋白质组学的概念在二级市场上冷清，首要的原因是人们并不清楚它究竟是什么。

但其实，它是开启精准医疗的钥匙。

对于疾病发生的理解，古人停留于头疼脑热的症状，解剖技术出现后推进至器官，显微镜时代上升为细胞。

及至分子时代，科学家发现无数蛋白质的性质、结构、数量以及运动变化才是疾病发生最基础的元素。

电影《我不是药神》中的神药“格列卫”，其靶点就是一个融合蛋白，通过药物小分子去抑制融合蛋白，达到控制慢性髓性白血病的发展。

换句话说，谁更“懂”蛋白质，谁就能找到那把破解重大疾病、研发新药的钥匙。

然而，“传统的蛋白质组学分析技术和方法，并不完全适合用来研究蛋白质系统，所缺乏的是对蛋白质进行定量数据积累的过程，以及没有一个合适的算法。”西湖大学特聘研究员、西湖欧米创始人郭天南说。

AlphaFold的出现，无疑让科学界看到了曙光。

2021年7月，人工智能公司DeepMind和欧洲生物信息研究所合作，发布由AlphaFold预测的蛋白结构数据库，完成了人类蛋白质组98.5%的蛋白质结构预测。这被认为是本世纪最重要的科学突破之一。

随后，DeepMind在《自然》杂志上公布了AlphaFold2的源代码。

AlphaFold2可在几分钟内破译一般蛋白质的三维结构，还能预测一个由2180个氨基酸相连的大蛋白质的结构。

“在Alphafold2之前，AI技术实际上一直都没有真正进入微观的生命世界。AI技术之于微观生命世界不仅是一个必要条件，也是一个充分条件。”郭天南说。

如果没有AI技术，人类的理解力不可能企及如此多的蛋白质动态。因为它实在是太复杂了。

“基因相对稳定，一个人一辈子做一次基因测序就够了，但蛋白质无时无刻不在发生变化。就算是一个感冒发生，都会改变很多细胞、蛋白质。而精准医学就是根据病人当前的情况，给他最合适的诊断和治疗方法。有了蛋白质组学 AI，精准医学将会提高到另一个层面。”郭天南说。

LDT诊断和AI制药催生的精准医疗

十几年前，郭天南在武汉协和医院血液科学习、工作，他记得非常清楚，格列卫一盒30多万元，科室把它买下来，一颗一颗卖给病人。

后来，他远赴苏黎世联邦理工学院，师从蛋白质组学领域的开拓者之一Ruedi Aebersold。

2017年归国后，他把高通量质谱技术带到了西湖大学实验室。

这一技术简而言之，就是给数以万计的蛋白质“测体重”，通过精确到小数点后30位，去辨别A君、B君。

要知道在微观世界，蛋白质始终处于变化之中，尚无任何技术可以通过分子表面特征去做识别；给蛋白质的运动“拍电影”，当药物进入细胞后，记录蛋白质变化所产生的大数据。“质谱是记录分子量，高通量要求快，从中推断出它是什么样的蛋白质、有多少量。”郭天南告诉《中国科学报》。

精准医疗主要涉及诊断与治疗两方面，西湖欧米在两方面均有布局。

甲状腺结节是人群中的高发病，有30%的甲状腺结节无法识别恶性、良性，病人在心理压力之下挨了不必要的一刀，而失去甲状腺的病人更须终身服药。

西湖欧米将蛋白质组结合AI技术，开发出的LDT产品，能够让这30%的病人中的绝大部分避免挨不必要的一刀。

郭天南还有一个“小目标”，那就是通过研发降低10倍左右成本的LDT产品，让其成为物美价廉、病人可接受价格的诊断方法。

而更让科学家与市场兴奋的是，AI也赋予制药更多想象空间。

《我不是药神》把人们带入创新药的思考，然而创新药开发无法逃离“双十定律”，须投入10亿元以上资金、开发周期在10年以上。

与国内不同，国外制药公司非常重视开发新的药物靶点。

目前已经发现的药物靶点约有500个，而约40%的药物是以G蛋白偶联受体为靶点发现和设计的。

在AI制药中，高通量质谱技术是公认的实际使用中最有效的测量选择。

在郭天南看来，至少可以在两方面入手：产生与制药相关的蛋白质数据，联合AI模型，建立起药物筛选更有效的新方法，促进新药的研发；建立一个基于蛋白质、大数据和AI技术的新的药物生产与质控流程，找到最优化的药物生产方法。

他正在同多个国际制药公司合作开发药物靶点，并配合医院、药厂开展相关制药工作。

资方关注更有想象力的空间

对比二级市场尚未“显山露水”，近年来，蛋白质组学在一级市场迎来了它的“小阳春”。

2020年，蛋白质工程服务商拜谱生物宣布完成千万级Pre-A轮融资，蛋白质组学技术服务及产品销售商中科新生命宣布完成2亿元A轮融资，蛋白质组学技术开发及应用商景杰生物宣布完成5.3亿元人民币的B轮融资。

郭天南所在的西湖欧米于今年1月13日宣布完成数亿元Pre-A轮融资，该轮融资由倚锋资本和高瓴创投共同领投，高榕资本、幂方资本和西湖科创投跟投。

此前西湖欧米于2021年完成了种子轮融资。

如今，蛋白质组学方法被应用到肾癌、肝癌、结直肠癌、肺癌、胃癌等癌症的临床研究和诊治中。

科学家也纷纷表示，蛋白质组学驱动的精准医学（PDPM）新时代已经到来。

高榕资本执行董事乐贝林告诉《中国科学报》，用蛋白质做诊断、药物抗体开发以及蛋白原料的公司此前受到资本青睐，它们分别代表了蛋白质在终端以及原料中间体的应用。

与此同时，布局蛋白质产业上游端，比如全新发现的大数据端蛋白质组，近年来也受到关注。

“以往，蛋白质组在样本大小、样本类型，以及单位样本所产生的数据量上有所限制。因此，我们更青睐在基础数据方法学上有创新和独到技术，并能产生高质量数据的公司。”乐贝林说。

掌握基础方法学最核心的技术，可实现极小微量样本蛋白质组的分析，多样化的临床样本处理能力，独到的数据分析解读能力，以及医学背景出身的郭天南是公司很好的“翻译官”……这些都是西湖欧米被资方看中的原因。

从人类基因组计划启动到最近十年，境内外涌现了一批上市公司，如华大基因、肿瘤NGS公司Grail、蛋白质组学公司SEER。

“蛋白质组学理论上可以复刻基因组在诊断上的路线，甚至走得更加深入。更进一步看蛋白质组学的应用，从诊断迈向治疗，想象空间可能更大。”乐贝林说，这也是对郭天南在该阶段尝试AI制药的信心和期待所在。

能否步入深水区，发现有代表性的药物靶点，并把它做成全新的药物，是科学家孜孜以求的目标。

如中国科学院院士、军事医学科学院院长贺福初在肝癌方向发现了很好的靶点，在靶点上进行了药物筛选。

“下一步，蛋白质组学的技术积累能否在药物的创新性研发上有所突破，我们拭目以待。”乐贝林说。

如果将视野再拓展一些，除了重大疾病之外，蛋白质与生活中的慢病、代谢类疾病也有紧密关系。与蛋白质组学相结合的药物、食品、保健品等终端产品，均未来可期。

西湖欧米愿景图 西湖欧米供图

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